[发明专利]硝酸替扎尼定晶型A及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了一种硝酸替扎尼定晶型A及其制备方法和用途。本发明提供的硝酸替扎尼定晶型A，使用Cu‑Kα辐射源进行X射线粉末衍射，2θ衍射角在11.4±0.2、20.8±0.2、21.8±0.2、23.2±0.2、26.7±0.2度有特征吸收峰，其化学纯度高、性质稳定、引湿性低，为提高药物的生物利用度和安全性提供了一种有效的解决途径；此外，本发明晶型A的制备工艺简单，反应时间短，对设备无特殊要求，产品收率高，适用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种硝酸替扎尼定晶型A以及该晶型的制备方法和用途，属于药物化学技术领域。

背景技术

替扎尼定是一种咪唑啉间二氮杂环戊烯衍生物，化学名为5-氯-N-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺，分子式：C₉H₈ClN₅S，分子量：253.71，其化学结构式如下：

替扎尼定是目前市场上唯一具有胃肠道保护作用的新型中枢性骨骼肌松弛药和中枢性α2肾上腺素受体激动剂，最早是由瑞士诺华公司研制而成，于1988年首次在丹麦和瑞士上市，随后陆续在欧洲、美国、日本等20多个国家获得销售许可。临床上用于治疗中枢性损伤所致的骨骼肌张力增高、肌痉挛和肌强直等疾病。对紧张性头痛、三叉神经痛及肌筋膜疼痛综合征等具有良好效果。也可作为全麻或区域麻醉辅助药、术前和术后镇静药、术后镇痛药物。替扎尼定可以缓解痉挛状态，但不引起肌无力，治疗剂量不产生心理依赖性，是耐受性和疗效均较好的中枢性肌肉松弛药。

作为新型中枢α2肾上腺素受体激动剂，替扎尼定兼具镇静、镇痛和抗焦虑作用，对呼吸、心血管系统影响小，能提供稳定的血流动力学，副作用小、安全性好。在抗痉挛、治疗各种疼痛及麻醉方面应用前景广泛。

在临床用药中，有近一半的活性药物分子最终都是以盐的形式存在和给药。与药物的游离形式相比，药物与带相反电荷的分子或离子成盐后，可以有效改善药物某些不理想的物理化学或生物药学性质，例如改变药物的溶解度、降低吸湿性、提高稳定性、改变熔点、改善研磨性能、便于制备纯化、提高渗透性、减少药物的不良反应等。替扎尼定的水溶性较差，成盐后可以有效改善其水溶性和物理化学稳定性，提高生物利用度。因此，替扎尼定盐在医学应用中往往比其原形药物替扎尼定更具有优势，有利于最大限度的发挥出药物的作用。例如目前市场上销售的主要为盐酸替扎尼定，它通常以片剂或胶囊剂的形式广泛应用于治疗脑和脊髓外伤、脑出血、脑炎以及多发性硬化病等所致的骨骼肌张力增高、肌痉挛和肌强直等疾病。具有比较成熟的临床研究。可见，对药物盐型的探索与研究可以对临床用药起到积极的推动作用。

目前，针对替扎尼定盐的研究主要集中在替扎尼定盐酸盐。例如，US3843668A、AU505664B2、EP0644192B1、CN102140095等文献中报道了盐酸替扎尼定的制备方法，专利CN105566314A中也公开了盐酸替扎尼定的晶型。按照目前公开的技术制备得到的盐酸替扎尼定往往杂质较多，需要经历重结晶等工艺精制除杂。但是，精制后得到的盐酸替扎尼定成品多为黄色或淡黄色固体，仍带有许多不易去除的有色杂质，使得成品质量难以达标。

众所周知，对于药物而言，不同的盐型具有不同的晶型，同一种盐型还可能存在多晶型。而不同的晶型又有可能具有不同的颜色、熔点、稳定性、表观溶解度、溶解速率等等，这些性质会直接影响到药物制剂的稳定性、溶解度、吸湿性、生物利用度等，并由此导致药品质量和临床药效的差异。因此，开发高纯度的替扎尼定的各种结晶盐及其制备方法是非常有意义的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种化学纯度高、性质稳定、引湿性低的硝酸替扎尼定晶型A。

本发明还提供了该硝酸替扎尼定晶型A的制备方法，药物组合物和用途。

本发明硝酸替扎尼定的结构式如下：