[发明专利]一种克拉维酸叔辛胺制备克拉维酸钾的方法

说明书

本发明涉及制药技术领域，涉及一种由克拉维酸叔辛胺制备克拉维酸钾的方法。该方法包括：(1)克拉维酸叔辛胺的溶解和过滤：在有机溶剂正丁醇中加入克拉维酸叔辛胺、纯化水、活性炭过滤；(2)成盐剂溶解及过滤：在有机溶剂正丁醇中加入异辛酸钾、活性炭过滤；(3)克拉维酸叔辛胺与异辛酸钾结晶反应：溶解在正丁醇中的克拉维酸叔辛胺与异辛酸钾混合，搅拌结晶，养晶后得到克拉维酸钾晶体。本发明通过优化工艺方法获得了高品质，高纯度的克拉维酸钾。

技术领域

本发明属于医药技术领域，更具体而言，本发明涉及一种由克拉维酸叔辛胺制备克拉维酸钾的制备方法。

背景技术

克拉维酸，其化学名称是(2R,5R,Z)-3-(2-羟基亚乙基)-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸，是一种β-内酰胺酶抑制剂。其碱金属盐克拉维酸钾，英文名称，Clavulanate Potassium，化学式：C₈H₈KNO₅分子量：237.25本品为(Z)-(2R，5R)-3-(2-羟亚乙基)-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂双环-3.2.0-庚烷-2-羧酸钾，是比较稳定的且能与多种耐药细菌所产生的β-内酰胺酶的丝氨酸活性位点不可逆结合。其抗菌性不强，但可以增强青霉素等抗生素作用，临床上经常与青霉素共同使用。由于自然界中没有天然的克拉维酸钾，必须通过人工合成的方法获得。目前，克拉维酸钾制备的方法包括直接成钾盐法，即克拉维酸直接成为克拉维酸碱金属盐，该方法获得的克拉维酸钾产品纯度低，品质差，很不稳定，极易失活，产业化难度极大；还包括由克拉维酸胺盐制备克拉维酸钾的方法。

CN201010615208.6公开了一种克拉维酸钾/微晶纤维素的制备方法，该方法将克拉维酸叔丁胺和异辛酸钾溶解于异丙醇中以制备克拉维酸钾，并在结晶段混入微晶纤维素制成克拉维酸钾/微晶纤维素组合物。该方法是克拉维酸钾微晶纤维素混粉的直接生产工艺，不能得到纯品的克拉维酸钾。结晶反应过程中间没有养晶阶段，晶体容易包裹杂质且晶型较差。在结晶时加入微晶纤维素，会使结晶母液中各种杂质吸附在微晶纤维素上，使最终产品杂质含量更高。在克拉维酸叔丁胺溶解时使用冰醋酸调节pH，且溶解后直接结晶，没有脱色步骤，产品中的杂质种类和数量都高于我方工艺。

GB2264944公开了一种克拉维酸叔辛胺制备克拉维酸钾的方法，所述方法采用一次性混合异辛酸钾后反应2h的结晶工艺，结晶成核快，晶体多而小，晶型差，易破碎，容易聚结或粘连形成晶簇，包裹杂质，影响成品质量；另外该发明采用的有机溶剂中包含甲基异丁基甲酮，该有机溶剂产量少、价格贵、生产成本高也不利于大批量生产。

刘宝树等人(《中国抗生素杂志》2005年11月第30卷第11期)公开了克拉维酸钾反应结晶研究，该方法考察克拉维酸叔丁胺与异辛酸钾反应，溶剂为乙醇和异丙醇，采用加晶种方式并没有起到更好的效果。搅拌速度过快不适用于大生产，会导致晶体破碎多、晶型差，影响产品质量。

因此，有必要研究新的使产品质量更加优良，收率更高的由克拉维酸叔辛胺制备克拉维酸钾的方法。

发明内容

针对以上技术现状，本发明提供一种操作简便，产品质量高，收率高的克拉维酸叔辛胺制备克拉维酸钾的方法，本发明可极大的提高克拉维酸钾的纯度并降低成本和减少克拉维酸盐的降解。

本发明所述克拉维酸叔辛胺制备克拉维酸钾的方法包括以下步骤：

1)将克拉维酸叔辛胺加入到正丁醇中，加入纯化水，然后用活性炭过滤，即得克拉维酸叔辛胺正丁醇溶液；

2)将异辛酸钾加入在有机溶剂正丁醇中、即得异辛酸钾正丁醇溶液；

3)将步骤1)所得克拉维酸叔辛胺正丁醇溶液中加入步骤2)所得部分异辛酸钾正丁醇溶液，搅拌并控制温度，有晶体析出后，进行第一次养晶；养晶结束后继续流加步骤2)所述的异辛酸钾正丁醇溶液直至加完，加完后逐步降温，待反应完全后，降温，晶体完全析出后、抽滤洗涤、干燥，即得克拉维酸钾晶体。