[发明专利]一种积雪草酸壳聚糖去氧胆酸嫁接物胶束及制备方法

说明书

本发明公开一种积雪草酸壳聚糖去氧胆酸嫁接物胶束及制备方法，本发明胶束以壳聚糖去氧胆酸嫁接物为载体，包载积雪草酸，所获得的胶束粒径小于100nm，载药量为4％‑11％，包封率为61％‑81％。本发明首先合成壳聚糖去氧胆酸嫁接物，然后将壳聚糖去氧胆酸嫁接物加入去离子水溶解，另取积雪草酸溶解于甲醇中,将两种溶液混合后探头超声，减压旋转蒸发除去有机溶剂，离心后取清液冷冻干燥，得积雪草酸壳聚糖去氧胆酸嫁接物胶束，该胶束可显著增加肠道药物吸收，提高口服生物利用度。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种积雪草酸壳聚糖去氧胆酸嫁接物胶束及制备方法。

背景技术

积雪草酸(asiatic acid,AA)是一种具有多功能生物活性的乌苏烷型五环三萜酸，为中药积雪草(Centella asiatica L.Urban)在体内起作用的主要物质基础，可有效促进局部胶原蛋白的合成和代谢，预防瘢痕增生，修复损伤组织以及抗肝、肾纤维化、抗肿瘤等作用，一般临床需长期口服给药。但AA难溶于水，吸收差、体内消除较快、口服生物利用度极低：100mg/kg大鼠灌胃，峰浓度C_max约为14ng/ml；比格犬口服积雪草苷390mg,积雪草酸血浆总浓度为C_max＝0.74μg/ml；人口服积雪草酸(12mg)后，C_max仅为0.098μg/ml，0-12h曲线下面积(AUC_0-12h)为(0.61±0.25)μg.h.mL^-1。较低的口服生物利用度严重限制了其应用前景。而药物的口服生物利用度低往往跟药物的溶解性能差、胃肠道药物代谢酶破坏及肝脏首过效应等因素有关。药剂学上可通过改变剂型来解决这一问题，如采用前药修饰、将药物微粉化、或制备成固体分散体、包合物、纳米给药系统等，在增加药物溶解性能的同时增加药物的淋巴转运。刘英等通过将积雪草酸经化学结构修饰制成水溶性积雪草酸氨基丁三醇盐，再制成微乳、微乳软胶囊、气雾剂、硬胶囊及片剂等制剂，虽然积雪草酸的口服生物利用度有所增加(专利申请号：CN 102755333 A；CN 102755328 A；CN 102755329 A；CN 102755331A；CN 102755332 A)，但由于积雪草酸的化学结构已经改变，安全性和疗效是否变化有待进一步确证。实验室前期制备了积雪草酸纳米结构脂质载体(CN 103040791 B)，一定程度上改善了药物的口服吸收，但吸收程度仍有待提高，且存在较难透过胃肠壁亲水粘液层等问题，对此聚合物胶束则具有一定的优势。

自组装胶束给药系统是近年来研究十分活跃的药物传递系统，由两亲性的聚合物在水中自组装而成，具有亲水性的外壳及疏水性的内核，其作为药物的载体，具有以下优点：1)其亲水性的外壳可以有效透过胃肠壁亲水粘液层，并为胶束的进一步修饰提供有效的功能基团，为药物的智能转运提供条件；2)疏水性内核能包载难溶性、蛋白多肽类等药物，具有较高的载药量及防止药物在体内被破坏的作用；3)胶束的纳米结构特点加上外壳的亲水基团使得其具有选择渗透效应，而对炎症组织和肿瘤组织具有靶向性。

两亲性材料是形成自组装胶束的关键，壳聚糖(chitosan,CS)是一种天然药物载体材料，具有良好的生物相容性和生物可降解性，在医药相关领域具有广泛的应用价值。同时壳聚糖具有类口服吸收促进剂的作用，因其具有一定的生物粘附性，能增加药物与肠道壁的接触时间，从而促进药物透过上皮粘膜细胞，增加吸收。将去氧胆酸(DCA)嫁接到壳聚糖的主链上，得到两亲性的壳聚糖去氧胆酸嫁接物(CS-DCA)，研究表明其在水性介质中通过自聚集形成阳离子聚合物胶团，可以将难溶性药物积雪草酸包裹在聚合物内核，形成独特的核-壳结构，从而促进吸收。

经检索，目前尚无采用去氧胆酸嫁接壳聚糖为载体制备积雪草酸胶束改善其吸收的专利申请或文献报道。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种积雪草酸壳聚糖去氧胆酸嫁接物胶束及制备方法。

为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：