[发明专利]一种T-2毒素-抗体缀合物及其用途

说明书

本发明公开了一种T‑2毒素‑抗体缀合物及其用途，所述T‑2毒素‑抗体缀合物由T‑2毒素依次与第一连接子共价连接，所述第一连接子与第二连接子共价连接，所述第二连接子与抗体共价连接，每分子抗体连接的T‑2毒素分子数为1～5。其中第一连接子含有3～24个碳原子，且至少含有一个羧基；第一连接子通过羧基与T‑2毒素的羟基经酯化反应以酯键共价连接；第二连接子通过酰胺键、酯键、C‑C键或C‑N键与第一连接子共价连接。上述T‑2毒素‑抗体缀合物制备工艺简单，对肿瘤细胞具有显著的抑制作用。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种T-2毒素-抗体缀合物及其用途。

背景技术

恶性肿瘤也称为癌症，是人体细胞分裂失控，导致细胞异常增殖，侵袭邻近组织或发生转移而引发的一类疾病。根据2014年流行病学统计信息，我国恶性肿瘤发病率为235.23/10万(男性268.65/10万，女性200.21/10万)，中国人口标化率(中标率)184.58/10万。城市中标发病率187.53/10万；农村地区中标发病率181.10/10万。全国恶性肿瘤死亡率为148.81/10万(男性186.37/10万，女性109.42/10万)，中标率113.92/10万。城市中标死亡率109.21/10万。农村中标死亡率119.00/10万。肺癌、女性乳腺癌、胃癌、肝癌、食管癌、结直肠癌、宫颈癌是我国常见的恶性肿瘤，也是主要的肿瘤死因。城市人群癌症发病率高于农村，45岁以上人群发病率高于45以下人群。

化疗是目前常用的肿瘤治疗方法，通常与放疗和手术治疗联合使用，以提高治愈率，抑制肿瘤转移和复发。化疗药物多为细胞毒性药物如烷化剂类药物尼莫司汀、卡莫司汀、卡氮芥、3,洛莫司汀、环磷酰胺、环磷氮芥、异环磷酰胺、异磷酰胺、甘磷酰芥；抗代谢药物去氧氟鸟苷、5-氟尿嘧啶、巯嘌呤、阿糖胞苷、替加氟、吉西他滨、安西他滨；抗肿瘤抗生素,放线菌素D、阿霉素、柔红霉素、正定霉素、表柔比星、丝裂霉素、培洛霉素、平阳霉素、博莱霉素、吡柔比星；抗肿瘤植物活性成分,三尖杉酯碱、羟基喜树碱、长春瑞宾、紫杉醇、长春新碱、依托泊苷、足叶乙苷；铂类药物如卡铂、顺铂等以及米托蒽醌、丙卡巴肼等其他药物。此外，一些天然存在的毒素，如美登素、海兔毒素、T-2毒素等对肿瘤细胞也具有极强的杀伤作用。

但是，由于化疗药物的细胞毒性作用，在用于杀伤肿瘤组织的同时，也对人体正常组织产生严重的毒性作用。因此如何提高化疗药物的靶向性，降低其对非肿瘤组织的不良影响，是目前抗肿瘤药物研发的热点之一。

抗体偶联药物(antibody-drug conjugate,ADC)是将抗体与细胞毒性药物共价连接，其中抗体往往针对肿瘤组织特异性表达的抗原而设计，由此借助抗体的靶向作用将细胞毒药物靶向肿瘤，从而减少细胞毒性药物在正常组织中的分布，进而降低化疗中常见的药物非特异性全身毒性。连接抗体和细胞毒性药物的化学分子称为连接子(Linker)。目前连接子分为可降解连接子和非降解连接子两类，前者可通过人体内特定酶的作用发生水解，从而将细胞毒性药物从ADC上释放出来。

目前国内外批准上市的ADC药物尚少，仅有用于治疗何杰金氏淋巴瘤的Adcetris(brentuximabvedotin)和用于治疗HER2阳性乳腺癌的Kadcyla(ado-trastuzumabemtansine)获准上市，其他尚有几十种ADC药物处于研发阶段。

T-2毒素是一种主要由镰刀菌属三线镰刀菌、拟枝孢镰刀菌、梨孢镰刀菌、粉红镰刀菌、禾谷镰刀菌和雪腐镰刀菌等的特定菌株所产生的单端孢霉烯族化合物中毒性较强的一种毒素。申请人及发明人在前期研究中已经发现T-2毒素对多种肿瘤具有显著的杀伤作用，在肿瘤治疗领域具有广阔的应用前景(中国专利文献CN105688185A、CN101485653A)，并对其ADC药物进行了研究(中国专利文献CN103330937A)。