[发明专利]一种藜芦醛的制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成领域，尤其是涉及一种藜芦醛的制备工艺。

背景技术

藜芦醛(Veratraldehyde)，又称甲基香兰素、甲基香草精、甲基香兰醛，化学名：3,4-二甲氧基苯甲醛，分子式为C₉H₁₀O₃,是一种具有香荚兰型香味的合成香料，也是用途较多的医药中间体，例如，藜芦醛是多巴类药物合成的重要中间体，如左旋多巴L-DOPA、甲基多巴(Methyldopa)、甲基多巴乙酯(Methyldopate)、卡比多巴(Carbidopa)等，而且用它可以合成抗过敏药物曲尼克博，降压药物哌唑嗪和治疗关节炎的四氢巴马腾，对心脏有选择性的肾上腺素β-受体阻断剂藜芦心胺，用于防止过敏性哮喘及过敏性鼻炎的药物—利喘贝，还可以用来合成一些重要的医药中间体如6.7-二甲氧基-2-苯乙烯喹啉、6.7-二甲氧基-2.4二羟基喹唑啉、N、N′-二(3.4-二甲氧基苄基)-1.2-乙二胺(DB-乙二胺)、3.4-二甲氧基苯乙胺等。

现有技术中，藜芦醛的制备工艺主要如下：

1、以香兰素为原料，与硫酸二甲酯在碱溶液中反应制得，这类工艺成本高，且收率只在50％-80％之间。

2、以相应的羟基甲氧基苯甲醛为原料，在碱水溶液中与硫酸二甲酯进行甲基化反应制得。该方法反应方向不宜控制，副产物多。

3、以对羟基苯甲醛为原料，先溴化，再进行还原，最后进行甲氧基化得到。该方法主原料虽然价格不贵，但是溴化不宜控制，造成收率不稳定，副产多。

为解决以上工艺存在的问题，现有技术中已经提出以藜芦醚为原料，经过甲酰化、水解的步骤制得藜芦醛，但是其甲酰化的反应过程复杂，需要加入路易斯酸或吡啶等催化剂，导致原料成分复杂，必然会提高产物提取难度。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种藜芦醛的制备工艺，所述的制备工艺解决了现有技术引入催化剂导致提纯难度提高的问题。

为了解决以上技术问题，本发明提供了以下技术方案：

一种藜芦醛的制备工艺，包括下列步骤：

步骤A：在反应容器中加入藜芦醚和硫酰氯，再向其中以预设的速度不断滴加N-甲基甲酰苯胺，并且在所述滴加的过程中控制所述反应容器中溶液的温度为30～40℃；

步骤B：在所述N-甲基甲酰苯胺滴加完后，向其中加入甲苯和水，在65～85℃进行水解反应，再静置分层，从上层有机相中提取藜芦醛。

本发明的上述制备工艺具有以下特点：

1、在第一步的甲酰化时不需要外加溶剂，而是以反应物藜芦醚为溶剂，即藜芦醚发挥双重作用，这不仅减少了溶剂用量，而且避免了后期提纯时要去除外源杂质的问题。

2、在第一步的甲酰化时不需要加入催化剂，既降低了原料成本，也降低了提取难度。本发明仅仅采用藜芦醚、硫酰氯和N-甲基甲酰苯胺三种原料为反应物的反应机理是：在20～40℃下硫酰氯和N-甲基甲酰苯胺县发生亲核取代反应，生成弱的亲电试剂，然后再攻击藜芦醚，并发生分子重排，最终生成藜芦醛。

3、第二步加入甲苯和水有两个目的，一是完成水解，使第一步生成的偶联物中的N-甲基苯胺基离去，生成目标产物；二是萃取。而现有技术所采用的反应机理与本发明不同，现有技术最后加入有机溶剂和水的目的仅仅是为了萃取，与本发明存在本质区别。

综上，本发明利用具备以上特点的合成路线，不仅降低了提纯难度，而且提高了产率和产品纯度，产率可达到89％以上。

以上制备工艺还可以进一步改进，以达到更多的技术效果：

优选地，所述藜芦醚、所述硫酰氯和所述N-甲基甲酰苯胺的摩尔比为1:0.8～2:0.8～2。

合理优化藜芦醚、硫酰氯和N-甲基甲酰苯胺的摩尔比，不仅可以节省原料，提高产率，而且可以降低提纯时去除过量原料的难度。经综合比较，当三者的摩尔比为1:0.8～2:0.8～2时，藜芦醛的产率较高，反应耗时也短，克选用的摩尔比包括1:0.8:0.8、1:2:2、1:1:1、1:0.8:2、1:2:0.8、1:0.8～2:0.8～2、1:1.2:1.5等。

优选地，所述藜芦醚、所述硫酰氯和所述N-甲基甲酰苯胺的摩尔比为1:0.8～1.5:0.8～1.5，更优选1:1.2～1.5:1.2～1.5。