[发明专利]F‑18标记的Dimer‑SanA环肽衍生物胰腺癌分子探针的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种探针的制备方法，尤其涉及F-18标记的Dimer-San A环肽衍生物胰腺癌分子探针的制备方法。

背景技术

常规结构影像（包括CT、MRI以及超声检查）不具有特异性；分子影像（molecular imaging）是运用影像学手段显示组织水平、细胞、亚细胞水平的特定分子，反应活体状态下分子水平的变化，从而对疾病进行定性与定量的研究，使得疾病的“精准诊断”成为可能。PET/CT(正电子发射型计算机断层显像) 是分子影像的重要成像设备，它的出现，是医学影像学的又一次革命，受到医学界的公认和广泛关注，勘称“现代高科技之冠”，被誉为探测肿瘤的“雷达”，肿瘤诊断的“福尔摩斯”。PET/CT将PET与CT完美融合于一体，将PET的代谢特征与CT成熟的精确解剖信息相结合，二者优势互补，在疾病诊断中能达到1+1>2的效果。但与常规影像不同之处是PET显像需要依赖于体内注射显像剂。

正电子的存在或“正电子”在20世纪30年代被证实。当正电子和电子相互作用时，它们在湮灭过程中发射两个能量相等、方向相反（180⁰）的光子。PET是一种用正电子放射性核素进行的放射性示踪显像技术，采用注射各种正电子放射性药物入体内后，测定活体组织细胞内各种代谢的变化、受体分布、体内抗原抗体的结合、乏氧、血流灌注及基因表达等状况，并以图像形式直观显示出来，一次检查就可获得全身断层影像，PET 显像又被称为活体生化显像、分子显像。PET 显像可用于肿瘤、中枢神经系统、心脏三大领域，其中以肿瘤的临床及基础研究占主要地位。

PET 可用的正电子放射性药物有很多。¹⁸F-脱氧葡萄糖(¹⁸F-FDG)是目前应用最广泛的正电子放射性药物。¹⁸F-FDG PET对恶性肿瘤诊断的平均敏感度及特异性分别为84%及88%，使30%的患者的治疗方案发生了改变。因而，¹⁸F-FDG PET在评估某些¹⁸F-FDG高摄取的恶性肿瘤方面已是一个成熟的方法。

¹⁸F是一种发射正电子的核素，半衰期为110 min，适合进行PET 、PET/CT显像。在20世纪20年代，德国生化学家通过动物实验发现糖酵解是肿瘤细胞一个主要的代谢途径，肿瘤细胞是通过糖酵解产生的ATP 来提供其快速增殖所需的能量，肿瘤细胞对葡萄糖的利用大大增加。¹⁸F-FDG PET 及¹⁸F-FDG PET/CT显像就是基于这一原理，FDG的结构类似于葡萄糖，其中一个羟基基团被一个F原子所替代。细胞对FDG的摄取过程开始类似于葡萄糖的糖酵解过程，经葡萄糖转运蛋白以速率K1介导跨膜进入细胞液内，在己糖激酶的催化作用下，以速率K3 FDG 磷酸化成为6-磷酸-FDG (FDG-6-PO₄) ，但与天然葡萄糖的代谢物6磷酸葡萄糖不同，FDG-6-PO₄ 不再参与进一步的糖代谢过程，胞液中的磷酸酶可以将6-磷酸-FDG去磷酸成为FDG，再由位于细胞膜内表面的GLUT介导以速率K2向细胞外转运。但大部分利用葡萄糖较多的组织中磷酸酶含量很低，而且6-磷酸-FDG不能通过细胞膜扩散，使得6-磷酸-FDG去磷酸的反向转变和离开细胞的速率很低，被滞留在细胞中作为示踪剂进行显像， FDG在细胞内的浓聚量与葡萄糖的代谢水平呈正相关。

¹⁸F-脱氧葡萄糖(¹⁸F-FDG)是目前全球PET最常用的放射性药物，是由Ido等1978年首次合成。¹⁸F具有与葡萄糖分子结合的能力，其代替了氢原子或羟基，而不显著改变葡萄糖分子的生物学功能。此外，它的半衰期相对较长（110 min）。糖酵解是产生ATP的基本生物化学途径，其通常在乏氧条件下存在于正常细胞中。然而，在大多数癌细胞中，即使在富氧环境中也存在糖酵解，并且显示肿瘤细胞葡萄糖消耗是升高的。因此，¹⁸F-脱氧葡萄糖(¹⁸F-FDG)是目前全球PET/CT最常用的显像剂，是一种肿瘤非特异性显像剂。这种源于药物的探针的设计方法是一种高风险、高回报的方法。因追加的标记物有可能会影响药物本身的生物活性，导致探针设计的失败，但若标记以后该药物仍能保持其生物活性保持不变，则该探针将来转化到临床应用的可能性是非常大的。