[发明专利]抗CD56抗体与多卡霉素偶联复合物及其制备方法和用途

说明书

本发明属于抗体偶联药物制备领域，具体涉及一种抗CD56抗体与多卡霉素偶联复合物及其制备方法和用途。本发明提供了一种抗CD56抗体与多卡霉素偶联复合物，其特征在于，其组成包括：抗CD56抗体，多卡霉素，偶联抗体与多卡霉素的连接分子，偶联抗体与多卡霉素的连接分子一端通过马来酰亚胺与抗CD56抗体的游离巯基偶联，另一端通过酯键与多卡霉素的羟基偶联。本发明的抗体偶联复合物保留了抗CD56抗体的靶向结合CD56的高亲和能力又具有多卡霉素高效杀伤细胞的能力，在提高药物治疗效果的同时减少药物对机体的毒副作用，能够用于制备诊断、治疗肿瘤、免疫或神经系统疾病的药物，具有良好的应用前景。

技术领域

本发明属于抗体偶联药物制备领域，具体涉及一种抗CD56抗体与多卡霉素偶联复合物及其制备方法和用途。

背景技术

抗体-化疗药物偶联物，也叫抗体偶联药物(Antibody-drug conjugates,ADC)，充分发挥了抗体的靶向安全性与化学药物的高效杀伤性，具有抗肿瘤活性高、毒副作用小的优点，是新一代针对难治性恶性肿瘤抗体靶向药物研发的方向。

ADC药物包括三个组成部分：针对肿瘤抗原的抗体、强效的细胞毒性化学药物(弹头药物)和连接抗体与弹头药物的连接分子(linker)。单克隆抗体的主要功能是药物载体同时也赋予ADC靶向性，其理想的肿瘤抗原为高特异表达于肿瘤细胞或者肿瘤微环境。靶抗原的选择是ADC药物设计中首要考虑的关键性因素。细胞毒性小分子化合物是ADC药物设计中第二个关键性参数，虽然ADC复合物仍然保留了单克隆抗体在体内的杀伤能力，但ADC的抗肿瘤效应主要取决于高细胞毒性弹头药物的杀伤效应。Linker的作用是桥梁作用，主要是将生物大分子与细胞毒性小分子化合物稳定的偶联形成ADC免疫复合物，linker承载了ADC的稳定性，水溶性，体内释放等多项功能，跟ADC体内代谢，药效和毒副作用也密切相关。

目前，国际知名制药企业Genentech、Wyeth、Pfizer和ImmunoGen等纷纷投入巨资加速研制ADC药物。全球进入临床试验阶段的ADC药物就有40余个，其中进入III期临床试验的有3个，2011年以来，已被美国FDA批准上市的就有3个。ADC药物对难治性复发性恶性肿瘤仍具有非常好的治疗效果。

CD56分子为I型膜糖蛋白，属于免疫球蛋白超家族成员。其主要生物学功能是细胞与细胞的粘附和信号传导。CD56在多种原发和转移性肿瘤，如肺癌、多发性骨髓瘤、Merkel细胞癌、卵巢癌和脑胶质瘤等中高表达。其中，CD56在小细胞肺癌中的表达率为100％，每个小细胞肺癌细胞表面平均具有15万个CD56分子，是正常组织的60-100倍，与癌细胞分化、侵袭、转移和扩散密切相关。据文献报道，由抗CD56抗体MOC-31和SEN7与放射性核素、阿霉素，蓖麻毒素和DM1等偶联制备的偶联物在体外有较好的抗肿瘤效果，是肺癌等癌症ADC靶向化疗药物理想的靶点。同是CD56在一些免疫细胞和神经来源的细胞表面表达，因此CD56也可能为一些自身免疫和神经系统疾病的治疗靶点。

多卡霉素(Duocarmycins)是一类DNA烷化剂，具有有效的抗肿瘤活性。在最近的报道中，研究者已选择多卡霉素类似物作为HER2靶向抗体-药物偶联物SYD985的小分子药物组成部分，结果表明能够有效的抑制肿瘤的生长，目前已经进入Ⅰ期临床实验。但目前还没有将多卡霉素与抗CD56抗体偶联是否能够有效抗肿瘤的相关报道。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种抗CD56抗体与多卡霉素偶联复合物及其制备方法和用途。

本发明提供了一种抗CD56抗体与多卡霉素偶联复合物，其组成包括：抗CD56抗体，多卡霉素，偶联抗体与多卡霉素的连接分子；连接分子一端通过马来酰亚胺与抗CD56抗体的游离巯基偶联，另一端通过酯键与多卡霉素的羟基偶联。

其中，上述抗CD56抗体与多卡霉素偶联复合物中，所述抗CD56抗体的游离巯基为：还原剂还原抗CD56抗体轻链和重链后，通过打开抗体链间或链内的二硫键形成的游离巯基。