[发明专利]一种药物中间体N-BOC-3-哌啶酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种药物中间体N-BOC-3-哌啶酮的制备方法。

背景技术

在许多天然或合成的药物化合物中常常会包含一个或多个哌啶环的结构，特别是3-位取代的哌啶环尤为常见。在合成这类化合物时，经常会用到N-BOC-3-哌啶酮作为其合成的中间体和关键原料。

目前，制备N-BOC-3-哌啶酮最好的方法是通过将N-BOC-3-羟基哌啶氧化而得，该方法合成步数少，收率高，是使用最为常见的方法。但现有的氧化方法中，所用的氧化剂昂贵，氧化催化剂的催化能力不够，催化效果差，且反应后催化剂难以回收，容易造成环境污染。

例如专利文献1中，使用戴斯-马丁氧化剂将N-BOC-3-羟基哌啶氧化成N-BOC-3-哌啶酮，该氧化剂分子量大，分子利用率不高，且价格昂贵，鲜有在大规模生产上使用。

专利文献2中，采用以2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧自由基(简称“TEMPO”)为催化剂，利用次氯酸钠溶液进行氧化的方法来制备N-BOC-3-哌啶酮，该方法反应后，催化剂不能从体系中分离，只能做为废物处理掉，容易造成环境污染。

非专利文献1中，采用Swern氧化的方法来制备N-BOC-3-哌啶酮，该制备方法需要超低温，且副反应过程中会有大量气体产生，不利于生产安全，制造成本也比较高。

因此，现有的N-BOC-3-哌啶酮制备方法无法有效廉价地制得所需产品，限制了其在制药工业精细化工领域中的应用和推广。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：US 2011/105520

专利文献2：WO 2009/82134

非专利文献

非专利文献1：Bioorg.Med.Chem.Lett.,13,2155-2158(2003)

发明内容

本发明所要解决的技术问题是，提供一种药物中间体N-BOC-3-哌啶酮的制备方法，该方法使用交联聚苯乙烯微球固载9-氮杂二环[3,3,1]-壬-9-氧自由基(简称“PS-ABNO”)为催化剂，利用次氯酸钠溶液进行氧化的方法制备N-BOC-3-哌啶酮，该方法中的催化剂PS-ABNO可以很方便地通过过滤来分离回收，且能够循环套用，极大地降低了N-BOC-3-哌啶酮的生产成本，同时减少了环境污染。

为了解决上述技术问题，本发明公开了以下方案：

一种药物中间体N-BOC-3-哌啶酮化合物的制备方法，包括：

步骤1，将3-羟基哌啶与碳酸钠、二碳酸二叔丁酯(简称“BoC2O”)置于溶剂中反应，制备得到N-BOC-3-羟基哌啶；

步骤2，将步骤1中得到的N-BOC-3-羟基哌啶与溴化钾、催化剂、次氯酸钠在碱性条件置下于溶剂中反应，制备得到N-BOC-3-哌啶酮。

步骤2中所述催化剂为交联聚苯乙烯微球固载9-氮杂二环[3,3,1]-壬-9-氧自由基，其结构式如下：

其中，PS代表交联聚苯乙烯微球。

进一步，所述步骤1具体包括：在反应容器中加入1当量的3-羟基哌啶、0.5～1.2当量的碳酸钠、水和有机溶剂，搅拌均匀，在0℃～25℃的温度下缓慢加入0.8～1.5当量的二碳酸二叔丁酯进行反应，制备得到N-BOC-3-羟基哌啶。

进一步，所述步骤2具体包括：在反应容器中加入1当量的N-BOC-3-羟基哌啶、0.01～0.2当量的溴化钾、0.005～0.1当量的催化剂和氯代烃溶剂，在0℃～25℃的温度下滴加1.0～4.5当量的次氯酸钠溶液进行反应，所述次氯酸钠溶液用弱碱性物质或酸性物质调节其pH值为7.5～8.5；反应结束后，过滤除掉催化剂，分出有机相，浓缩得到目标产物N-BOC-3-哌啶酮。

进一步，步骤1中水与3-羟基哌啶的体积重量比为2-5ml/g。

进一步，步骤1中有机溶剂与3-羟基哌啶的体积重量比为2-5ml/g。

进一步，步骤1中所述有机溶剂为甲醇或者乙醇。

进一步，步骤2中，氯代烃溶剂与N-BOC-3-羟基哌啶的体积重量比为3-8ml/g。

进一步，步骤2中所述氯代烃为二氯甲烷或者1,2-二氯乙烷。

进一步，步骤2中所述弱碱性物质为碳酸氢钠；所述酸性物质为盐酸、硫酸、醋酸或者硫酸氢钠。

进一步，所述交联聚苯乙烯微球固载9-氮杂二环[3,3,1]-壬-9-氧自由基的化合物由下面制备方法制备得到，包括：