[发明专利]杂环基化合物

说明书

本申请为国际申请PCT/IB2013/051915于2014年9月15日进入中国国家阶段、申请号为201380014210.X、发明名称为“杂环基化合物”的分案申请。

与相关申请的交叉引用

本申请要求2012年3月14日提交的印度临时专利申请号0288/KOL/2012的利益，所述临时申请的公开内容以其全文通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及抗癌化合物、它们的可药用盐、与适合药物的组合及其含有一种或多种这样的化合物的药物组合物，以及治疗各种癌症的方法。

背景技术

癌细胞具有某些允许它们具有生长优势的特征。这些特征包括细胞生理学方面的6种主要变化，例如生长信号自足、对生长抑制信号不敏感、凋亡的规避、无限的增殖潜力、持久的血管生成、组织侵入和转移(Hanahan和Weinberg，Cell,2000,Vol.100,57-70)。这些变化由基因组不稳定性和产生有益于肿瘤生长的微环境的炎症触发。除了上述特点之外，在大多数癌症中还已观察到细胞能量代谢的重编程和免疫破坏的规避。

癌细胞的提高的存活性被异常激活的信号传导途径的存在进一步增强。已知绝大多数癌症在生长因子信号级联中具有引起这些途径组成性激活的突变。这样的组成性激活已在一些生长因子受体中观察到，包括但不限于表皮生长因子受体-EGFR、成纤维细胞生长因子受体-FGFR、肝细胞生长因子受体-HGF等。此外，已在某些受体以及非受体酪氨酸激酶中报道了激活突变，所述酪氨酸激酶包括但不限于MET受体酪氨酸激酶、EGFR-酪氨酸激酶、Bcr-Ab1酪氨酸激酶、Src酪氨酸激酶等。Ser-Thr激酶例如Ras和脂类激酶例如PI3-激酶的激活也引起肿瘤发生。生长因子/细胞因子/激素相关信号传导的长期激活，引起下游紧邻的组分例如Src、Ras、PI3-激酶等的激活。这些激酶进一步激活效应物例如MEK、ERK、AKT，最终引起转录因子的激活，赋予细胞以高增殖潜力、提高的存活性、代谢途径的颠覆和凋亡的抑制(Hanahan和Weinberg，Cell,2000,Vol.100,57-70；Hanahan和Weinberg，Cell 201 1,Vol.144,646-674)。

MEK激酶(有丝分裂原激活蛋白激酶激酶(MAPKK))是Ras-RAF-MEK-ERK细胞存活途径的重要组分。Ras途径被生长因子、细胞因子和激素与它们的同源受体的结合所激活。然而，在癌细胞中，这一途径被组成性激活，并引起癌细胞存活性、细胞增殖、血管发生和转移的增加。显示出Ras或MEK激酶的组成性激活的肿瘤包括但不限于结肠、胰腺、乳腺、脑、卵巢、肺和皮肤的肿瘤(Sebolt-Leopold和Herrera，Nat.Rev.Cancer 2004,4 937-947；Fukazawa等，Mol.Cancer Ther.2002,Vol.1,303-309)。Ras的激活(由上游信号传导造成或作为Ras癌基因中的激活性点突变的结果)引起Raf激酶的磷酸化和激活，其进而磷酸化并激活MEK激酶。MEK1/2激酶磷酸化并激活ERK1/2激酶(也称为MAP激酶)，其进一步磷酸化并调节参与细胞存活和凋亡的多种蛋白质例如Mcl-1、Bim和Bad的功能。因此，这种磷酸化介导的级联的激活引起致瘤表型的引发和维持所必需的增强的细胞增殖、细胞存活、降低的细胞死亡(Curr.Opin.Invest.Drugs,2008,9,614)。

Ras-Raf-MEK-ERK级联在癌细胞的存活和增殖中发挥枢纽作用。因此，这一途径在任何这些水平处的抑制将引起癌细胞生长、增殖和存活的抑制。事实上，已报道在动物模型以及癌症患者中，Ras或Raf的抑制引起肿瘤生长的抑制。然而，这些抑制剂的成功仅限于某些类型的癌症(例如，抑制Raf激酶的索拉非尼已被批准用于肾细胞癌)。因此，抑制MEK是在癌细胞中控制这一途径的新方法。此外，设计变构抑制剂的可能性也允许提高选择性，其对于降低与激酶抑制剂相关的毒性效应来说关键的。