[发明专利]可比司他中间体及其制备方法

说明书

本发明提供了可比司他中间体的制备方法，包含下列步骤：化合物3氧化得化合物4，化合物4与(S)‑叔丁基亚磺酰胺在脱水剂存在下缩合，得到化合物5；化合物5经苄基溴化镁亲核加成得到化合物6；化合物6再经水解、解离得到化合物2。

技术领域

本发明涉及可比司他关键中间体盐酸盐制备方法。

背景技术

可比司他(cobicistat)，由Gilead Science公司研制，是2012年8月27日美国FDA批准上市的抗艾滋病新药四联复方制剂Stribild中的一种，2014年9月FDA其单方批准上市。可比司他是目前唯一获批的鸡尾酒疗法艾滋病药物增强剂，其本身无抗HIV活性，但可通过抑制人体内代谢物的主要酶-CYP3A来提高抗HIV药物的血药浓度，临床主要和埃替格韦联用。其结构式如下所示：

如下式所示：(2R,5R)-1,6-二苯基-2,5-己二胺是可比司他的关键中间体

目前已报道的化合物2的合成，主要有以下两类方法：

第一类：手性源法

方法1:Desai等在专利WO2008010921A2中以L-(-)-苯丙氨醇为原料，通过氨基保护，制备醛基化合物和砜基化合物，然后丁基锂在-78℃进行偶 联，钠汞齐进行消除、钠/液氨脱保护、最后加氢还原得到目标产物，收率33％。

方法2：Hongtao Liu等在Tetrahedron Letters 50(2009)552-554中，同样以L-(-)-苯丙氨醇为原料，先CbzCl保护氨基，再吡啶三氧化硫氧化成醛，之后三氯化钒催化偶联得到频哪醇，再高温消除、还原、脱保护得到产品。

方法3：Polniaszek等在WO2010115000A2中以L-(-)-苯丙氨醇为原料，先制备环丙杂氮化合物，再进行保护，然后丁基锂偶联，最后脱保护得产物。

方法4：俞传明等在CN104557565A中以氨基保护的L-(-)-苯丙氨醇为原料，经磺酸酯化、卤代、再经Wurtz偶联，最后脱除保护得到目标产物。

上述四种方法都是以L-(-)-苯丙氨醇为原料先进行保护和衍生化，再经过不同方法偶联，最后脱保护、还原等步骤得到最终产品。但是上述方法均存在着明显的缺点：原料L-(-)-苯丙氨醇价格贵，反应试剂特殊；反应步骤多，反应条件苛刻，不利于工业化生产。

第二类：拆分法

李昌龙等人在CN104193643A中公开了一种新方法，以己二酸为起始原料，经酰氯、氨化得酰胺，再经霍夫曼降解得消旋目标化合物，最后拆分。

该路线简洁，试剂简单易得，但是霍夫曼降解和最后拆分收率低、环境污染大。

因此，找到一种条件温和、操作简单、成本低、产物收率较高，化学纯度和光学纯度均很高，可顺利用于可比司他的合成，适合于工业化生产的可比司他中间体的制备方法是目前本领域急需解决的技术问题。

发明内容

本发明要解决的技术问题是为了克服现有技术中可比司他中间体制备过程中需要使用昂贵偶联试剂、反应条件苛刻、反应步骤冗长、收率不高等缺陷，而提供了可比司他中间体及其制备方法，本发明的可比司他关键中间体的制备方法条件温和、操作简单、成本低、不需要使用昂贵重金属催化剂、后处理简单，产物收率较高，化学纯度和光学纯度均很高，可顺利用于可比司他的合成，适合于工业化生产。