[发明专利]可比司他中间体及其制备方法有效
| 申请号： | 201710823289.0 | 申请日： | 2017-09-13 |
| 公开（公告）号： | CN107417548B | 公开（公告）日： | 2020-02-14 |
| 发明（设计）人： | 朱怡君;王兵;宦玉亮;伍成祥;孙光祥 | 申请（专利权）人： | 常州制药厂有限公司 |
| 主分类号： | C07C211/27 | 分类号： | C07C211/27;C07C209/62;C07C209/00;C07C313/06;C07C45/29;C07C47/12 |
| 代理公司： | 32280 常州市权航专利代理有限公司 | 代理人： | 黄晶晶 |
| 地址： | 213100 江苏省常州*** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 叔丁基亚磺酰胺 氧化得化合物 苄基溴化镁 亲核加成 脱水剂 解离 水解 缩合 制备 | ||
1.一种可比司他中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤(1)：1,4-丁二醇选择性氧化生成1,4-丁二醛；选择性氧化使用的氧化剂选自：TEMPO-次氯酸钠，或DMSO-草酰氯-DIPEA；
步骤(2)：在脱水剂的作用下，1,4-丁二醛与手性助剂(S)-叔丁基亚磺酰胺进行缩合反应生成N,N’-二叔丁基亚磺酰基丁二亚胺；
步骤(3)：步骤(2)得到的N,N’-二叔丁基亚磺酰基丁二亚胺与苄基溴化镁亲核加成得到(2R,5R)-N,N’-二叔丁基亚磺酰基-1,6-二苯基己二胺；
步骤(4)：步骤(3)得到的(2R,5R)-N,N’-二叔丁基亚磺酰基-1,6-二苯基己二胺经水解得到(2R,5R)-1,6-二苯基己二胺盐酸盐。
2.如权利要求1所述的可比司他中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中1,4-丁二醇与氧化剂的摩尔比为1～3：1；所述步骤(1)中使用的溶剂为DCM或THF。
3.如权利要求1所述的可比司他中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中脱水剂选自CuSO4、MgSO4、钛酸四异丙酯或钛酸四乙酯。
4.如权利要求1所述的可比司他中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中1,4-丁二醛与手性助剂(S)-叔丁基亚磺酰胺、脱水剂的投料摩尔比为1：2～2.5：3～5；所述步骤(2)中反应溶剂为DCM或THF。
5.如权利要求1所述的可比司他中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中N,N’-二叔丁基亚磺酰基丁二亚胺与苄基溴化镁的投料摩尔比为1:2～3；反应溶剂为甲苯、DCM、THF、MTBE或异丙醚；反应温度为-80～10℃。
6.如权利要求1所述的可比司他中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中使用酸进行水解，所用的酸为HCl或三氟醋酸；溶剂为DCM、甲醇或乙腈。
7.如权利要求1～6任一项所述的可比司他中间体的制备方法，其特征在于，还包括步骤(5)：(2R,5R)-1,6-二苯基己二胺盐酸盐经碱处理得到(2R,5R)-1,6-二苯基己二胺。
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