[发明专利]一种能够特异性地结合IL-17A的抗体及其功能片段

说明书

本发明涉及医学生物技术和人源化抗体改造研究领域，具体而言，涉及一种能够特异性地结合IL‑17A的抗体及其功能片段，所述抗体或其功能片段包括IL‑17A嵌合抗体及其功能片段及IL‑17A人源化抗体及其功能片段。

技术领域

本发明涉及医学生物技术和人源化抗体改造研究领域，具体而言，涉及一种能够特异性地结合IL-17A的抗体及其功能片段。

背景技术

白细胞介素17A(IL-17或IL-17A)是一种促炎性细胞因子，主要产生自Th17细胞，是IL-17家族中最具代表性的成员(Miossec P,Kolls JK.Nat.Rev.Drug.Discov.,2012,11:763-776)。IL-17A与其受体(IL-17RA)结合后，可诱导多种细胞(如成纤维细胞、上皮细胞和内皮细胞)表达炎症性细胞因子以及趋化因子，在机体免疫防御中发挥重要作用(LinY,Ritchea S,Logar A.Immunity,2009,31:799-810)。

然而，过高表达的IL-17A可引起诸多炎症疾病。如IL-17A作用于巨噬细胞，DC细胞，诱发IL-1，IL-6，TNF，CRP的高表达，导致炎症反应，参与银屑病和移植排斥的病理过程；IL-17A作用于内皮细胞，诱发IL-6，MMP，凝血因子的高表达，导致血管活化，参与再灌注损伤、血栓和动脉粥样硬化的病理过程；IL-17A作用于成纤维细胞，诱发IL-6，趋化因子，生长因子，MMP的高表达，导致基质破坏，参与多发性硬化症、克隆恩病的病理过程；IL-17A作用于成骨细胞和软骨细胞，诱导RANKL、MMP、破骨细胞生成、导致骨侵蚀、软骨损伤，参与风湿性关节炎、牙周病的病理过程(N Engl J Med.2009Aug 27；361(9):888-98.Nat Rev DrugDiscov.2012Oct；11(10):763-76.Semin Arthritis Rheum.2013Oct；43(2):158-70.Trends Mol Med.2016Mar；22(3):230-41.)。

IL-17A中和抗体可以抑制类风湿关节炎患者的滑膜组织高表达IL-17A，并降低重要炎症因子IL-6的产生(Chabaud M,Durand JM,Buchs N,et al.Arthritis Rheum.1999,42:963-70)。很多自身免疫疾病的动物模型实验证明，使用抗体中和IL-17A，可有效抑制炎症的病理发展(Lubberts E,Koenders MI,Oppers-Walgreen B,et al.Arthritis Rheum.,2004,50:650-659)。

目前，IL-17A相关抗体药物已经被批准上市，分别是Secukinumab(IL-17A靶向抗体)、Ixekizumab(IL-17A靶向抗体)，均用于治疗银屑病。然而，药物临床研究结果表明，对于某些慢性炎症疾病如类风湿性关节炎，这些药物并未表现出预期的治疗效果(KellnerH,Ther Adv Musculoskelet Dis.,2013,5:141-152)。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明是基于所获得的一株具有与人IL-17A蛋白特异性结合的亲本抗人IL-17A鼠单克隆抗体，通过克隆、鉴定与基因结构的分析，确定了其CDR区序列，构建了相应的嵌合抗体及人源化抗体，并建立了相应的真核细胞表达系统，生产纯化出了该嵌合抗体及人源化抗体。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

一种能够特异性地结合IL-17A的抗体及其功能片段，所述抗体及其功能片段包含轻链和重链；

所述轻链具有由CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3组成的轻链CDR；所述重链具有由CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3组成的重链CDR；