[发明专利]一种抗真菌药物他伐硼罗的制备工艺

说明书

本发明涉及一种抗真菌药物他伐硼罗（Tavaborole）的制备工艺，反应步骤如下：以2‑溴‑5‑氟苯甲醛为起始物料，在钯催化剂和溶剂存在下，与频哪醇硼酸酯反应，生成2‑频哪醇硼基‑5‑氟苯甲醛（TAV‑A），再经还原、关环，生成产物他伐硼罗，后处理使用稀碱液调节反应液PH值，即可析出他伐硼罗。该制备工艺反应步骤短，条件温和安全，易于操作，收率高，对环境友好，适宜于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种抗真菌药物他伐硼罗的制备工艺，属于药物合成领域。

背景技术

甲癣，俗称“灰指甲”，是指皮癣菌侵犯甲板或甲下所引起的疾病，也称甲真菌病。甲真菌病是由皮癣菌、酵母菌及非皮癣菌等真菌引起的甲感染，是皮肤癣菌病中最顽固难治的一种。甲真菌病除影响美观，患者容易产生异常心理障碍，对某些职业和日常生活正常一点影响外，还可引起疼痛和不适，易引发甲沟炎、甲床炎、手指脓皮病等并发症，是手足癣、体股癣、丹毒等严重皮肤病和阴部证据感染的传染源。它的危害不可小觑。

口服抗真菌药物伊曲康唑、氟康唑等，靶向性差，治愈率不足50%，且不良反应较为严重，可能导致肝脏损伤，有些口服药物与其他药物可能发生严重的相互作用。因此，治疗甲癣一般使用外用抗真菌药物。目前临床常用的局部治疗药物有5%阿莫罗芬搽剂、8%环吡酮甲涂剂、复方酮康唑搽剂、特比萘芬乳剂等，临床治愈率不高，不能满足患者需求。

Tavaborole（本文译作他伐硼罗）是2014年FDA批准上市的一种全新机理的抗真菌药，商品名Kerydin®，适用于由红色毛癣菌或须癣毛癣菌引起的趾甲真菌病的局部治疗。他伐硼罗为氧硼戊环类抗真菌药物，作用机理为抑制真菌蛋白合成的关键酶—亮酰胺转移RNA合成酶，从而阻断真菌蛋白质合成。该药物安全性高，优于现有药物；外用涂抹，患者依从性高；不需要清创，患者痛苦小；其全新的药理机制更可有效预防复发，是一种较好的治疗甲癣的外用药物。

他伐硼罗的化学名为5-氟-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼，结构如下：

他伐硼罗（Tavaborole）

目前，文献报道的他伐硼罗的合成路线主要有以下几条：

路线1（J Label Compd Radiopharm 2007；50：245–250）以胺代化合物为起始原料，经过重氮化、取代、氧化、还原，保护，水解等五步反应制备终产物，该条路线较长，整体工艺难度较高，并且用到了剧毒化合物氰化钾，实验的危险性大，第二步的温度也相对较高，不易操作。路线1如下所示：

路线2（J. Med. Chem. 2006，49，4447-4450）选用苯甲酸类化合物为起始原料，经过还原、保护、水解等三步反应制备终产物，该条路线整体工艺难度较低，但第一步还原所用的硼烷相对较贵，最后一步使用丁基锂和硼酸三异丙酯，反应条件苛刻，危险度较高。路线2如下所示：

路线3（US2005261277）的两条路线分别选用甲酸类化合物和苄醇类化合物为起始原料，分别经过保护、溴代、水解；保护、脱溴、水解各三步反应制备终产物，两条路线整体工艺难度较低，但溴代会产生较多异构体，后处理复杂，制备成本高。路线3如下所示：

以上路线在最后一步中，均使用丁基锂，使得该步反应条件苛刻、危险度提高，并且上述路线反应都较长，总收率降低，不利于工业化生产。因此，有必要开发一种条件温和安全，易于操作，原料易得，收率高，对环境友好，适宜于工业化生产的路线。

发明内容