[发明专利]硼的酯和酸化合物的合成

说明书

本申请是2005年3月24日递交的申请号为201310294873.3，发明名称为“硼的酯和酸化合物的合成”的分案申请。

发明领域

本发明涉及硼的酯和酸化合物的合成。更具体地，本发明涉及通过路易斯酸促硼络合物重排来制备硼的酯和酸化合物的大规模合成方法。

发明背景

硼的酸和酯化合物表现出多种药用生物学活性。shenvi等人的美国专利第4,499,082号(1985)公开了肽硼酸是某些蛋白水解酶类的抑制剂。kettner和shenvi的美国专利第5,187,157号(1993)、美国专利第5,242,904号(1993)以及美国专利第5,250,720号(1993)描述了一系列抑制胰蛋白酶类蛋白酶的肽硼酸。kleeman等人的美国专利第5,169,841号(1992)公开了抑制高血压蛋白酶作用的N-末端修饰的肽硼酸。Kinder等人的美国专利第5,106,948号(1992)公开了某些三肽硼酸化合物能抑制癌细胞的生长。

近年来，硼的酸和酯化合物作为蛋白酶体的抑制剂表现出特殊的前途，所述蛋白酶体是一种多催化的蛋白酶，其负责大部分细胞内蛋白质的转换。Ciechanover在文献Cell，79：13-21(1994)中公开，所述蛋白酶体是泛激素-蛋白酶体通道的分解蛋白组分，其中蛋白通过与多分子泛激素结合达到降解的目的。Ciechanover还指出，所述泛激素-蛋白酶体通道在多种重要的生理学过程中扮演了关键的角色。

在此通过引证全部并入本文的Adams等人的美国专利第5,780,454号(1998)，美国专利第6,066,730号(2000)，美国专利第6,083,903号(2000)，美国专利第6,297,217号(2001)，美国专利第6,548,668号以及美国专利第6,617,317号(2003)描述了用作蛋白酶体抑制剂的肽硼酸酯和酸化合物。这些参考文献还描述了使用硼的酯和酸化合物来降低肌肉蛋白降解的速度、减少细胞中NF-KB的活性、降低细胞中p53蛋白的降解速度、抑制细胞中细胞周期蛋白的降解、抑制癌细胞的生长、抑制细胞中抗原的产生、抑制NF-KB从属细胞粘附，并抑制艾滋病病毒复制。

Albanell和Adams在文献Drugs of the Future 27：1079-1092(2002)中公开了一种此类肽硼酸蛋白酶体抑制剂，硼替佐米(bortezomib)(N-2-吡嗪羰基-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸)，其在人肿瘤异种移植模型中表现出显著的抗癌活性，并正在进行临床评估。Richardson等人在文献New Engl.J.Med.，348：2609(2003)中报道了硼替佐米(bortezomib)的第2阶段研究结果，其表明硼替佐米(bortezomib)能有效治疗复发和难治的多发性骨髓瘤。

随着多功能硼酸化合物特别是α-卤代和α-氨基硼酸制备化学的发展，对于硼酸蛋白酶抑制剂的研究已经取得长足的进步。Matteson和Majumdar在文献J.Am.Chem.Soc.，102：7590(1980)中公开了一种通过硼酸酯同系化制备α-氯代硼酸酯的方法，且Matteson和Ray在文献J.Am.Chem.Soc.，102：7591(1980)中报道说，使用蒎烷二醇硼酸酯可实现对所述同系化反应的手性控制。由相应的α-氯代硼酸酯制备α-氨基硼酸和酯化合物也已经有报道(Matteson等人的文献J.Am.Chem.Soc.，103：5241(1981)；Shenvi，美国专利第4,537,773号(1985))。

Matteson和Sadhu的美国专利第4,525,309号(1985)描述了一种在路易氏酸催化剂的存在下通过重排所述中间体硼酸盐络合物来同系化硼酸酯的改进方法。据报道该路易斯酸能够促进所述重排反应并将α-碳原子上的差向异构作用最小化。然而，要获得最好的结果需要严密防水和小心控制路易斯酸的化学计量。上述问题使得所述反应难以在生产规模上成功地进行，由此限制了重要的硼的酯和酸化合物例如硼替佐米(bortezomib)的药学可用性。因此，本领域仍需要用于大规模生产硼的酯和酸化合物的改进方法。

发明详述

本发明提供了用于大规模生产硼的酯和酸化合物的改进合成方法。这些方法提供了更高的收率和纯度、更高的产量，且与现有技术的方法相比其更容易控制。值得注意的是，本文所述的方法适用于被现有生产能力规模所限制的大规模、多千克规模的批量生产。本发明的方法特别有利于手性硼的酯和酸化合物，包括α-氨基硼的酯和酸化合物的合成。不管规模如何，得到的所述目标产品都具有非常高的化学和立体化学纯度。