[发明专利]硼的酯和酸化合物的合成

权利要求书

1.一种制备化学式(XIV)化合物或其硼酸酐的方法：

该方法包括如下步骤：

(e’)将化学式(XVIII)化合物：

或其酸加成盐与化学式(XIXa)化合物偶联：

其中：

基团-C(O)-X为活性酯，其是由N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸与肽偶联剂接触原位生成的，

以生成化学式(XXIII)化合物：

以及

(f’)将所述硼酸基团脱保护，以生成所述化学式(XIV)化合物或其硼酸酐。

2.如权利要求1所述的方法，其中在所述化学式(XIXa)中，基团-C(O)-X是O-(N-羟基丁二酰亚胺)酯。

3.如权利要求1所述的方法，其中所述化学式(XIXa)是由N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸与碳二酰亚胺肽偶联剂和N-羟基丁二酰亚胺接触原位生成的。

4.如权利要求3所述的方法，其中所述碳二酰亚胺肽偶联剂是二环己基碳二酰亚胺。

5.如权利要求2、3或4所述的方法，其中所述的偶联步骤(e’)包括如下步骤：

(i)在DMF中N-甲基吗啡的存在下，将所述化学式(XVIII)化合物的酸加成盐与化学式(XIXa)的化合物偶联；

(ii)对反应混合物进行过滤；以及

(iii)收集过滤物。

6.如前述任一权利要求所述的方法，其中所述脱保护步骤(f’)包括如下步骤：

(i)提供包括所述化学式(XXIII)化合物、有机硼酸吸收剂、低级烷醇、C_5-8烃溶剂和含水无机酸的双相混合物；

(ii)搅拌该双相混合物以生成所述化学式(XIV)化合物；

(iii)分离其溶剂层；和

(iv)将所述化学式(XIV)化合物或其硼酸酐用有机溶剂萃取。

7.如权利要求6所述的方法，其中步骤(f')(iii)包括如下步骤：

(1)分离其溶剂层；

(2)调节所述水层至碱性pH值；

(3)用有机溶剂冲洗该水层；和

(4)将所述水层pH值调至约小于8。

8.如权利要求7所述的方法，其中在步骤(f')(iv)中，所述水层的pH至被调至约小于6。

9.如权利要求6所述的方法，其中在步骤(f')(iv)中，用二氯甲烷萃取所述化学式(XlV)化合物或其硼酸酐，将所述溶剂替换成乙酸乙酯，并通过加入己烷或庚烷使所述化学式(XlV)化合物或其硼酸酐结晶。

10.如权利要求1所述的方法，其中所述方法用于生产N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酐，

其中将化学式(XVIII)化合物或其酸加成盐与化学式(XIXa)化合物偶联的步骤(e’)包括：

(i)提供(1R)-(S)-蒎烷二醇1-三氟醋酸铵-3-甲基丁烷-1-硼酸盐和在DMF中的N-羟基丁二酰亚胺的溶液，随后加入二环己基碳二酰亚胺以形成悬浮液；

(ii)提供在DMF中的N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸和加入N-甲基吗啡的溶液；

(iii)将来自步骤(ii)的溶液加入到步骤(i)的悬浮液中，通过加入N-甲基吗啡调节所得到的悬浮液的pH值至7，过滤所述悬浮液，用叔丁基甲酯冲洗其过滤物，收集所述过滤物；

以及其中所述的脱保护步骤(f’)包括如下步骤：

(i)提供包括所述化学式(XXIII)化合物、甲醇、己烷和盐酸的双相混合物并在其中加入2-甲基丙烷硼酸；

(ii)搅拌该双相混合物；

(iii)分离其溶剂层；和

(iv)用乙酸乙酯萃取N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酐，随后通过加入叔丁基甲酯使其结晶。