[发明专利]3-取代丙烯酸类化合物及其制备方法和用途

说明书

本申请提供3‑取代丙烯酸类化合物及其制备方法和用途，具体地，本申请涉及所述3‑取代丙烯酸类化合物、其立体异构体、前药、水合物或药学上可接受的盐或酯、及其药物组合物、制备方法和用途。本申请的化合物能够抑制雌激素受体活性、下调雌激素受体的表达水平或诱导雌激素受体降解，可用于预防或治疗与雌激素受体过度活性相关的疾病，尤其是雌激素受体阳性(ER+)耐药性疾病(例如对抗雌激素疗法产生耐药性的乳腺癌等)。

技术领域

本申请涉及医药领域，具体地，本申请涉及3-取代丙烯酸类化合物及其制备方法和用途；更具体地，本申请涉及如式I所示化合物在抑制雌激素受体活性、下调雌激素受体表达水平或诱导雌激素受体降解中的用途；本申请还涉及如式I所示化合物在制备预防或治疗与雌激素受体过度活性相关的疾病的药物中的用途，尤其是雌激素受体阳性(ER+)耐药性疾病(例如对抗雌激素疗法产生耐药性的乳腺癌等)。

背景技术

雌激素受体α(ERα)和雌激素受体β(ERβ)是类固醇激素受体，也是核受体大家族的成员。两种受体都参与女性生殖系统的调节和发育，此外也在中枢神经系统，心血管系统和骨代谢中发挥作用(Dahlman-Wright,et al.,Pharmacol.Rev.,2006,58:773-781)。

大约80％的乳腺癌是ERα阳性，其它癌症如卵巢癌和子宫内膜也被认为是依赖于ERα信号来增殖。

选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulators，SERMs)是一类在不同组织中对雌激素受体有不同作用的药物，可以根据细胞和转录启动子的不同以及雌激素受体亚型来充当受体激动剂或者拮抗剂。例如他莫昔芬在乳房是雌激素受体拮抗剂，但在骨、心血管系统和子宫系统是部分激动剂(Jordan,V.C.Nat.Rev.DrugDiscovery 2003,2,205-213)。

虽然患者对最初的抗雌激素疗法，如他莫昔芬和芳香化酶抑制剂应答良好，然而在治疗过程中经常会出现抗药现象，这在很大程度上影响了治疗的效果。

有证据表明，在许多情况下雌激素受体对抗药性的产生起着核心的作用，包括突变导致非配体依赖的ER激活(Ali，S.；Coombes,R.C.Nat Rev Cancer 2002；2:101-12)。所以下调雌激素受体的表达水平，或完全抑制雌激素受体活性甚至是除去雌激素受体是治疗乳腺癌等与雌激素受体过度活性相关的疾病，尤其是对抗雌激素疗法产生耐药性的疾病的最佳方式。

选择性雌激素受体下调剂(selective estrogen receptor down-regulators，SERDs)是一类能够通过抑制雌激素受体两个转录激活域AF1和AF2的功能而阻断雌激素的活性的药物，是一类经典的“纯”抗雌激素药物(完全拮抗剂)。以氟维司群(Fulvestrant)为例，其被认为是一个全拮抗剂，可诱导ERα在核基质的固定和通过泛素-蛋白酶体途径的ERα的迅速降解(Nephew,K.P.；Long,X.J.Biol.Chem.2006,14,9607-9615)。该药物同时具有拮抗ERα和降解ERα的两个功能，对已产生抗激素药物抗药现象的乳腺癌患者有一定疗效(Johnston,S.J.；Cheung,K.L.Curr.Med.Chem.2010,17,902-914)。

氟维司群是目前被批准用于临床使用的唯一SERDs类药物，但是其成药物特性差，必须通过肌内注射，且药效低，500mg/月的剂量在患者中只能达到小于50％的雌激素受体的降解(Wardell,et al.,Biochem.Pharm.,2011,82:122-130)。

临床上对能够抑制雌激素受体活性、下调雌激素受体表达水平或诱导雌激素受体降解的药物有很大的需求，以改善针对早期的、转移性的、或耐药性的乳腺癌或其它与雌激素受体过度活性相关的疾病的治疗效果。

发明内容