[发明专利]一种苯并氮杂芳环类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明属于化学医药领域，公开了一种式I所示苯并氮杂芳环类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、外消旋体、前体药物或溶剂合物。本发明还公开了上述苯并氮杂芳环类化合物在制备治疗因蛋白激酶和/或烟酰胺磷酸核糖转移酶异常活性所引起的疾病的药物中的应用。式I所示的苯并氮杂芳环类化合物或其盐具有酪氨酸激酶和Nampt双重抑制作用，可作为有效成分用于治疗或预防肿瘤，具有疗效好、毒副作用小的优点。

技术领域

本发明属于化学医药领域，涉及一种苯并氮杂芳环类化合物及其制备方法和应用、以及含有该化合物的药物组合物及其应用。

背景技术

部分恶性肿瘤如肺癌、肝癌、直肠癌和白血病因其难早发现、早诊断和早治疗已经成为严重危害人们生活幸福和影响居民健康指数的最重要因素之一。就癌症的治疗现状而言，总体治疗效果差。因此，开发具有针对性的靶向治疗药物是科研人员迫切需要解决的科研难题。近年来，虽有一些新型的酪氨酸蛋白激酶抑制剂等靶向新药的开发上市，但远不能满足日益增长的需求。

人体内的520多种蛋白激酶中大约有一半是蛋白酪氨酸激酶(PTKs)。蛋白酪氨酸激酶在细胞内的信号传导通路中占据了十分重要的地位，调节着细胞体内生长，分化，死亡等一系列生理化过程。蛋白酪氨酸激酶功能失调会引发生物体内的一系列疾病。研究表明，半数以上的原癌基因和癌基因的激活都与蛋白酪氨酸激酶相关。蛋白酪氨酸激酶的异常表达可导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生。此外，蛋白酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的转移，肿瘤新血管的生成，肿瘤的化疗抗药性密切相关。以蛋白酪氨酸激酶为靶点进行抗肿瘤药物研发成为国际上的一个热点。

蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂在临床肿瘤的治疗中获得的巨大成功进一步证实了蛋白酪氨酸激酶是关键性的治疗靶点，同时也说明其在肿瘤发生中的重要性。到目前为止，已有数十种蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂和抗体进入临床试验。部分已经上市并取得较好的疗效，如表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，简称为EGFR)的抑制剂Iressa和Tarceva等，其成功治疗癌症是癌症治疗的里程碑。

然而，随着Iressa和Tarceva在临床上的广泛应用，耐药问题也日益突出。部分病人对其天然耐受，而另一部分病人在用药治疗过程中逐渐出现获得性耐受。临床上，绝大部分患者EGFR-TKI一线治疗9-13个月后即出现疾病进展。科学家发现在大多数耐药患者出现了T790M基因突变。目前公认的耐受机制是靶基因表达产物激酶域的继发性突变，带有这些突变的患者容易复发，预后不好。如何克服Iressa和Tarceva的耐药性是当今肿瘤医学的重要课题，其中寻找新型的酪氨酸激酶小分子抑制剂是克服Iressa和Tarceva的耐药的重要途径。最近上市的酪氨酸激酶小分子抑制剂英国阿斯利康公司奥希替尼(AZD9291)对部分Iressa耐药病例有效。

烟酰胺磷酸核糖转移酶(Nampt)是哺乳动物烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)合成途径的限速酶，调控着细胞内NAD水平。NAD是生命体内很多酶的辅酶，在许多细胞生理过程中发挥着重要作用。肿瘤细胞为了维持高增殖速率，需要更多的能量，更多的NAD依赖性的酶。因此肿瘤细胞就需要合成和补充更多的NAD，对细胞内NAD水平的依赖比正常细胞更强。另外研究表明Nampt还有促血管生成活性，支持着一些肿瘤细胞的生长。这些研究使得Nampt成为近年来抗癌药研究中一个非常有吸引力的靶标，Nampt抑制剂可以被用于肿瘤化疗。目前已有三个Nampt抑制剂处于临床研究阶段，分别是FK866，CHS828和GMX1777。临床试验表明，上述三个药的不良反应比较相似，主要表现为血小板减少症和胃肠道毒性反应。三个化合物均为纳摩尔级别的细胞毒化合物，在体外及体内实验中均有较好的抗肿瘤活性。

因此，一种新的低毒高效的酪氨酸激酶小分子抑制剂在肿瘤治疗方面显得十分必要和迫切。

发明内容