[发明专利]一种4‑异硫氰基‑2‑（三氟甲基）苯甲腈的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药中间体合成技术领域，具体涉及一种抗前列腺癌药恩杂鲁胺关键中间体4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成方法。

背景技术

4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈属于异硫氰酸酯类化合物，是合成抗前列腺癌药恩杂鲁胺的关键中间体。其化学合成一般以3-三氟甲基-4-氰基苯胺为起点原料，由于含有三氟甲基、氰基等强吸电子基团，惰性较强导致合成目标产物的难度较高。目前，文献已报道的合成方法主要有以下三种。

方法一：Sawyers、Jung等(参见WO2006124118A1)以3-三氟甲基-4-氰基苯胺为原料，与硫光气在室温条件下反应得到4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈。该方法使用到了挥发性剧毒试剂硫光气，该试剂不稳定，极易分解产生剧毒烟雾SO₂，对人体有害，并且最后生成了大量的硫脲类副产物，影响收率。该方法反应式如下所示：

方法二：宋丽君(宋丽君，王飏，李志裕等。精细化工中间体，2012，42(1):34-36。)和孙迎迎(参见CN104710367A)等以3-三氟甲基-4-氰基苯胺为原料，在氮气保护下加入氢化钠，滴加二硫化碳回流20h，反应完全后由硝酸铅水溶液脱硫经柱层析纯化得到目标产物4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈。该法采用二硫化碳替代硫光气，但后续过程采用硝酸铅水溶液脱硫，生成大量的硫化铅沉淀。产物包覆于沉淀之中难以分离，操作繁琐收率低且对环境有害。该方法反应式如下所示：

方法三：该方法(参见CN104610111A)以2-三氟甲基-4-氨基苯甲腈为原料，在有机碱----三乙烯二胺(DABCO)的作用下与二硫化碳反应生成中间体3-三氟甲基-4-氰基苯基二硫代甲酸盐，然后在脱硫试剂双(三氯甲基)碳酸酯(BTC)的作用下脱去一分子H₂S得到目标产物Ⅰ，收率83.7％。该方法收率较高，但所用原料价格昂贵，且后处理纯化采用柱层析，不适用于工业化生产。其反应式如下所示：

综上所述，现有的医药中间体4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成方法存在诸多不足和缺点，开发一种新的更高效、更安全、更高收率的合成方法显得十分重要。

发明内容

本发明的目的在于克服现有医药中间体4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈合成工艺存在的种种问题，提供一种新的合成方法。该方法操作简便、收率高，不会使用硫光气等有毒有害物质，因而更安全更符合环境友好的要求。

为实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：

一种4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成方法，包括以下步骤：(a)以3-三氟甲基-4-氰基苯胺和硫代氯甲酸苯酯为原料，在有机溶剂A中反应得到硫代氨基甲酸酯中间体；(b)硫代氨基甲酸酯中间体在有机溶剂B中回流脱去苯酚得到目标产物4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈。

上述方案中，所述有机溶剂A为二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿、乙腈中的一种。

上述方案中，所述有机溶剂B为甲苯。当以二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈等作为有机溶剂B回流时，得不到目标产物4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈。

上述方案中，原料3-三氟甲基-4-氰基苯胺与硫代氯甲酸苯酯的投料摩尔比为1-3:1。

优选的，原料3-三氟甲基-4-氰基苯胺与硫代氯甲酸苯酯的投料摩尔比为2:1。

进一步的，步骤(a)中反应前混合溶液中3-三氟甲基-4-氰基苯胺的浓度为0.3mol/L，步骤(b)中回流前溶液中硫代氨基甲酸酯中间体的浓度为0.1mol/L。

上述方案中，步骤(a)反应温度为25℃，反应时间为1-5h。

优选的，步骤(a)反应温度为25℃，反应时间为2h。

上述方案中，步骤(b)回流反应时间为8-24h。

优选的，步骤(b)回流反应时间为15-20h。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：反应无需用到硫光气和二硫化碳等剧毒试剂，无需额外加碱；使用的原料硫代氯甲酸苯酯，价格便宜，环保清洁，适于工业化生产，经对比优选反应条件下产品收率更高。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的¹H-NMR谱图；

图2为本发明实施例2制备的4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈HPLC谱图。

具体实施方式