[发明专利]含三聚氯氰的萘酰亚胺类衍生物及其合成方法和应用

说明书

本发明公开了一类含三聚氯氰的萘酰亚胺类衍生物的合成及应用，属于生物有机合成领域。本发明在萘酰亚胺母体上引入三聚氯氰衍生物，可以有效避免耐药性，提高抗肿瘤效果。本发明所述的含三聚氯氰的萘酰亚胺类衍生物，是用不同的环胺基团取代萘酐末端的Br，研究药物分子的构效关系；用不同的脂肪胺、芳香胺或醇对三聚氯氰修饰，研究药物分子的构效关系；以氨乙基哌嗪为桥链，将修饰的萘酐与三聚氯氰衍生物通过取代反应连接在一起，合成具有抗肿瘤效果的新型含三聚氯氰的萘酰亚胺类衍生物。

技术领域

本发明涉及一类含三聚氯氰的萘酰亚胺类衍生物、合成及应用，属于生物有机合成领域。

背景技术

许多药物会因长期使用产生耐药性而失效，抗癌药也是如此。所以避免耐药性是我们需要克服的一大困难。科研工作者发现，在多靶点抗癌药物中，通过分子杂交将不同的药效团连接在一个分子基团上，可以有效避免耐药性。三聚氯氰是许多农药医药的中间体。六甲蜜胶，三个Cl分别被二甲胺取代，具有抗肿瘤作用。Byung Jun Ryu等人合成了一系列吲哚-三嗪衍生物，经过高通量筛选得到KY-04031可以作为新的PAK4抑制剂。氨乙基哌嗪是有机原料和医药的原料，因含有较多N原子，更容易与DNA发生作用。Alireza Aliabadi等人合成了含有氨乙基哌嗪的萘酰亚胺衍生物，是潜在的治疗抗阿尔茨海默病的乙酰胆碱酯酶抑制剂，取代基为3-OCH₃具有最高的抑制效果(IC₅₀＝0.26μM)。萘酰亚胺具有平面刚性结构、大π共轭体系、结构可修饰等优点，是DNA嵌入剂的典型嵌入母体。

发明内容

本发明提供一类含三聚氯氰的萘酰亚胺类衍生物的合成及应用。在萘酰亚胺母体上以氨乙基哌嗪做桥链引入不同三聚氯氰取代基团设计合成了一系列三聚氯氰取代的萘酰亚胺衍生物，可以有效避免耐药性。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：含三聚氯氰的萘酰亚胺类衍生物，其化学分子结构通式S如下：

R＝Cl,

通式S中:

R’选自N位取代的哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基。

R选自氯原子、正丁胺基、N,N-二甲胺基、甲氧基、环乙胺基、叔丁胺基、N,N-二甲基乙二胺基、N,N-二甲基丙二胺基、N,N-二乙基丙二胺基、哌嗪基、苯胺基。

本发明提供上述含三聚氯氰的萘酰亚胺类衍生物的制备方法。

方案一：以4-溴-1,8萘酐为起始原料，先与不同的环胺R¹发生溴代反应得到4-R’-1,8-萘酐中间体，再与氨乙基哌嗪经氨基缩合反应得到N-(2’-哌嗪基乙基)-4-R’-1,8-萘酐，然后与三聚氯氰经取代生成N-(2’-(4’-(3,5’-二氯-2’,4’,6’-三嗪基)哌嗪基)乙基)-4-R’-1,8-萘酰亚胺，最后与脂肪胺、芳香胺或醇R²生成三聚氯氰双取代的萘酰亚胺类目标化合物。

方案二：一方面以4-溴-1,8萘酐为起始原料，先与不同的环胺R¹发生溴代反应得到4-R’-1,8-萘酐中间体，再与氨乙基哌嗪经氨基缩合反应得到N-(2’-哌嗪基乙基)-4-R’-1,8-萘酐；另一方面，三聚氯氰与脂肪胺、芳香胺或醇R²经取代反应生成三聚氯氰单取代衍生物；最后，N-(2’-哌嗪基乙基)-4-R’-1,8-萘酐与三聚氯氰单取代衍生物发生取代反应生成三聚氯氰双取代的萘酰亚胺类目标化合物。

所述R¹选自哌啶、吗啉、硫代吗啉、吡咯烷，R²选自正丁胺、二甲胺、甲醇、环乙胺、叔丁胺、N,N-二甲基乙二胺、N,N-二甲基丙二胺、N,N-二乙基丙二胺、哌嗪、苯胺。

上述含三聚氯氰的萘酰亚胺类衍生物的合成路线如下：