[发明专利]一种多功能鬼臼毒素衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种多功能鬼臼毒素衍生物及其制备方法和应用，属于抗肿瘤活性化合物的合成技术领域。本发明的技术方案要点为：一种多功能鬼臼毒素衍生物，其结构通式为：其中n＝0‑8。本发明还具体公开了该多功能鬼臼毒素衍生物的制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明制得了一类不仅能抑制肿瘤细胞的拓扑异构酶还能抑制微环境中的基质金属蛋白酶的双功能抑制剂，它们具有优异的生物活性：(1)在体内外可抑制肝癌及结肠癌细胞的生长；(2)在很低浓度即可抑制血管形成，并抑制癌细胞转移；(3)能抑制DNA拓扑异构酶和基质金属蛋白酶。

技术领域

本发明属于抗肿瘤活性化合物的合成技术领域，具体涉及一种多功能鬼臼毒素衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

肿瘤是威胁人类生命的重大疾病之一[1-2]。近些年来，对于肿瘤的研究已经取得了较大的进展，但对恶性肿瘤而言，临床上缺乏有效的手段加以控制[3]。寻找有效、高选择性、低毒的抗肿瘤药物仍是当前医学研究的重要课题。随着对肿瘤不断深入的认识，以肿瘤分子机制为基础的药物研究，也取得一定进展[4]。传统上化疗药物的研发主要围绕以药物对实体肿瘤直接作用，这些药物大多从天然产物获得有效活性成分，然后进行结构修饰，以取得更好的疗效。然而随着对肿瘤深入研究，发现肿瘤微环境在肿瘤发生、发展过程中起到重要。因此在药物设计中忽视微环境对肿瘤的影响是不全面的，也会影响药物的治疗效果。

DNA拓扑异构酶(Topoisomerase，Topo)是存在于细胞核内一种重要的酶，在DNA复制时对DNA的拓扑学结构发挥重要功能。由于肿瘤细胞生长快，因此拓扑异构酶的表达比正常细胞高得多[5]，所以拓扑异构酶抑制剂是临床上最重要的化疗药物。

铜、铁、锌是细胞生长的重要元素亦与肿瘤生长密切相关。铜离子作为辅酶存在于铜蓝蛋白、细胞色素C氧化酶、过氧化物歧化酶(SOD)、赖氨酸氧化酶及多巴胺β-羟化酶等。铜能活化乏氧诱导因子(hypoxia inducible factor-1a，HIF-1a)，诱导血管形成并与肿瘤的扩散密切有关[6]。铁对正常细胞的生长、增殖、能量代谢有着重要作用。铁也是某些酶的辅酶，如P450氧化酶、血红蛋白、核甙还原酶等。锌作为辅酶存在于组蛋白修饰酶、碳酸酐酶、乙醇脱氢酶及羧肽酶等中，是不同转录因子的结构离子。锌也是基质金属蛋白酶辅酶，参与肿瘤转移扩散。

肿瘤微环境为肿瘤细胞的发生、发展、侵袭转移过程提供必不可少的帮助[7-8]，微环境中的基质金属蛋白酶，能降解细胞外基质，使肿瘤细胞扩散至血管中，进而扩散。

临床上DNA拓扑异构酶抑制剂以鬼臼毒素为代表的有依托泊苷、替尼泊苷。由于缺乏选择性引起较强的毒副作用，如骨髓抑制。同时长期使用带来的耐药性使得它们的临床应用受到限制[9-11]。所以合成出高效、低毒、耐药性小的新型拓扑异构酶抑制剂是药物研究重要课题。

本发明依据肿瘤生长及微环境特性，设计一类不仅能抑制肿瘤细胞的拓扑异构酶还能抑制微环境中的基质金属蛋白酶的双功能抑制剂。将吡啶醛腙二硫代甲酸脂肪酸酯与鬼臼毒素依据化学拼合原理加以偶联。利用二硫代甲酸衍生物对金属离子的螯合作用使基质金属蛋白酶失活或抑制，又利用鬼臼毒素结构单元抑制肿瘤细胞的拓扑异构酶，从而遏制肿瘤的生长和扩散。虽然有不少鬼臼毒素衍生物制备出来[12-19]，但本发明所制备的新型衍生物尚未报道，该药物呈现了优异抗侵袭转移、抗血管形成以及抗肝癌活性。机制上与凋亡、自噬及PIK3/AKT/mTOR、反转上皮间质转换有关。

参考文献：

1、Khadge S,Thiele G M,Klassen L W,et al.Dietary omega-3 suppressmammary tumor growth,metastasis and enhances survival in an iso-caloric pair-fed mice model[J].cell.2016；8(2):4323-4323。