[发明专利]含三嗪或氨基胍结构的咔唑类衍生物的制备方法及其抗菌应用

说明书

本发明公开了一系列新型含三嗪或氨基胍结构的咔唑类衍生物的制备方法及其抗菌应用。该化合物的结构通式如下：目标化合物对测试细菌有显著的抑制效果，其抗菌效果优于目前临床上常用的抗菌药物莫西沙星和加替沙星，且对大多数测试细菌不易产生耐药性，而且对人体细胞具有低毒的生物特性，因此具有制备成抗菌药物的潜质，本发明为研制新型的抗菌药物提供了先导化合物，其合成方法简单，可行。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，尤其是咔唑类衍生物的制备方法及其抗菌应用。

背景技术

细菌感染在人们的生活中非常常见。世界卫生组织估计2011年全球死亡总人数为5500万人，其中感染性疾病占了三分之一。因为抗生素的滥用以及针对不同细菌感染没有正确选择药物等原因，药物的耐药性快速增长，产生了大量的多重耐药细菌，更有超级细菌的报道，耐药性感染和相关的发病率和死亡率呈上升趋势。过去的十年中，细菌的耐药性一直被视为最常见和最具有挑战性的问题之一。

20世纪40年代以来，抗生素数量几乎成指数级上升，自60年代以来，新的抗生素的发现速度大幅度减慢。目前临床上应用的抗菌药物包括：各种抗生素、磺胺类、噁唑烷酮类、硝基咪唑类、喹诺酮类、抗菌肽等。但分别存在耐药、化学性质不稳定、口服给药难被吸收、肾毒性、生产成本较高等缺点。

叶酸参与核酸和蛋白质的合成，还有各种氨基酸的代谢过程，是抗菌药物的一个重要靶点。DHFR(二氢叶酸还原酶)是生物体内一种重要的酶，可催化二氢叶酸还原成四氢叶酸。不同来源的DHFR，其蛋白质一级结构不同。DHFR抑制剂能特异性地与DHFR结合，抑制其活性，使二氢叶酸不能转变成四氢叶酸，阻碍叶酸代谢，产生抗菌、抗癌等作用。将叶酸的嘧啶环上一个碳原子换成其等电原子氮，即得到三嗪类化合物，许多研究表明，该类化合物对DHFR有抑制作用。有必要深入研究可与该靶点特异性结合的化合物，以寻找体内活性更好、靶点明确、毒副作用小的抗菌药物。

因此，如何研发出一类靶点明确的新型药效好、活性更高和低毒副作用的药物来克服目前抗菌药物存在的如上所述的缺点成为全社会关注的问题。所以新型抗菌药物的设计研发具有十分重要的意义。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一类新型的含三嗪结构的咔唑类抗菌衍生物及其合成方法。其中一些化合物的抗菌效果优于目前临床上常用的抗菌药物莫西沙星(moxifloxacin)和加替沙星(gatifloxacin)，且对大多数细菌不易产生耐药性。

本发明的技术方案如下：

一类新型的含三嗪结构的咔唑类衍生物，其结构通式如下：

其中，Y为H,Br；

R₁分别是乙基、苄基、对甲基苄基、邻氟苄基、2,4-二氯苄基、对氯苄基、间氯苄基、对溴苄基、对氰基苄基、苯基、低级烷基、卤素、氨基、低级链烯基、羟基、烷氧基、硝基、羧基、羧基烷基中的任意一种。

R₂分别是：中的任意一种。

该类化合物合成方法简单，合理，生产成本低。

式(E)化合物的合成通法如下：

R₂：

(a)NaH，DMF，rt，16h；(b)POCl₃DMF，90℃，8-18h；(c)AcOH，120℃，4-8h/CH₂CH₃OH，HCl，40℃，6h

如式(E)的含三嗪结构的咔唑类衍生物的合成方法，包括以下步骤：