[发明专利]他克莫司缓释药物组合物

说明书

本发明涉及他克莫司缓释药物组合物。特别是成胶囊剂和片剂形式的缓释药物组合物。该缓释药物组合物中包括他克莫司、乙基纤维素、亲水性高分子材料例如羟丙甲基纤维素和聚维酮等、水溶性稀释剂例如乳糖和甘露醇等、润滑剂。本发明还涉及缓释药物组合物的制备方法和质量测定方法。本发明提供的他克莫司缓释药物组合物具有优异的制剂品质与性能以及高效的释放性质。

技术领域

本发明涉及一种他克莫司的缓释药物组合物，它们的制备方法，以及它们的质量控制方法。更具体地说，本发明涉及一种以形成固体分散体的方式制备的缓释药物组合物，特别是成胶囊剂和片剂形式的缓释药物组合物。本发明还涉及制备所述缓释药物组合物的过程中制备得到的一种他克莫司的固体分散体。本发明提供的他克莫司缓释药物组合物具有如本发明所述优异的性质。

背景技术

他克莫司(Tacrolimus，FK506)是一种从链霉菌属发酵产物中分离出来的大环内酯类抗生素，其中文化学名为：(-)-(3S,4R,5S,8R,9E,12S,14S,15R,16S,18R,19R,26aS)-8-烯丙基-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-十六氢-5,19-二羟基-3-[(E)-2-[(1R,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基]-1-甲基乙烯基]-14,16-二甲氧基-4,10,12,18-四甲基-15,19-环氧-3H-吡啶并[2,1-c][1,4]氧杂氮杂环二十三碳烷-1,7,20,21(4H,23H)-四酮单水合物，英文化学名为：(-)-(3S,4R,5S,8R,9E,12S,14S,15R,16S,18R,19R,26aS)-8-Allyl-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-hexadecahydro-5,19-dihydroxy-3-[(E)-2-[(1R,3R,4R)-4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl]-1-methylvinyl]-14,16-dimethoxy-4,10,12,18-tetramethyl-15,19-epoxy-3H-pyrido[2,1-c][1,4]oxaazacycl otricosine-1,7,20,21(4H,23H)-tetronemonohydrate，CAS著录号为109581-93-3。他克莫司的分子式为C₄₄H₆₉NO₁₂·H₂O，分子量为822.03，其化学结构式为：

他克莫司以白色晶体或结晶性粉末的形式存在，几乎不溶于水，易溶于乙醇，极易溶于甲醇和氯仿。

他克莫司，商品名为普乐可复，是日本藤泽公司(Fujisawa)于1984年从tsukubaensis链霉菌(一种类似真菌的细菌，由Tsukuba在土壤样本中发现)的发酵培养基中分离而得的一种大环内酯类强效免疫抑制剂。他克莫司的免疫抑制作用比环孢素A(CsA)强10～100倍，因而大大降低了临床使用剂量，同时不良反应也明显降低。他克莫司是一种强效免疫抑制剂，主要用于预防和治疗患者器官移植后的排斥反应，具有与环孢霉素A相似而更加广泛的免疫抑制作用，但其效力比环孢霉素A高而毒副作用却更低。其作用机制可能与其抑制T淋巴细胞激活有关：他克莫司与T细胞质的FK-506结合蛋白FKBP-12、钙离子、钙调蛋白、钙调神经磷酸酶形成复合物，从而抑制钙调神经磷酸酶的活性。这一过程通过抑制T细胞核因子的去磷酸和核转位而抑制细胞因子如白介素-1和γ-干扰素等的基因转录，最终抑制细胞因子的产生和T淋巴细胞活化，形成免疫抑制。