[发明专利]一种阿贝西利中间体化合物的制备方法

说明书

本发明涉及一种阿贝西利中间体化合物的制备方法。该方法利用丁烯二腈和硝基甲烷缩合、加氢环化得到2‑氨基‑5‑氨甲基吡啶，然后和N,N‑二(2‑氯乙基)乙胺成环制备5‑(4‑乙基哌嗪‑1‑基)甲基‑2‑氨基吡啶。该化合物可用于阿贝西利的制备。本发明不使用价格昂贵的试剂、原子经济率高、副反应少，安全，产品收率和纯度高，原料价廉易得，操作简便、成本低。

技术领域

本发明涉及一种阿贝西利中间体化合物的制备方法，属于医药化学技术领域。

背景技术

阿贝西利(Ⅰ),英文名为Abemaciclib或bemaciclib，CAS号为[1231929-97-7]，游离碱形式结构式如式Ⅰ所示。阿贝西利是礼来公司开发的一种口服细胞周期抑制剂(产品代号为LY2835219)，可通过特异地抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK4和CDK6)而阻断癌细胞的生长。基于一期试验JPBA的乳腺癌群组扩大研究数据表明的阿贝西利在晚期或转移性乳腺癌女性患者中的安全性和有效性，美国FDA于2015年授予其“突破性治疗药物”称号。另外阿贝西利用于肺癌患者的三期临床试验也在进行中。

美国专利US2010160340和世界专利WO2016110224均报道了阿贝西利合成方法，其中5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-氨基吡啶(式Ⅱ)是其关键中间体。目前，5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-氨基吡啶(式Ⅱ化合物)的合成方法主要有以下几种：

1、使用6-溴吡啶-3-甲醛和N-乙基哌嗪经亚胺化、氢化得到5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-溴吡啶，然后于LiHMDS和催化剂Pd₂(dba)₃-Cy-Johnphos催化或氧化亚铜催化氨化，制备5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-氨基吡啶，描述为合成路线1如下(参见美国专利US2010160340)：

合成路线1方法所用原料6-溴吡啶-3-甲醛价格较高，不易获得，氨化反应所用LiHMDS价格高，操作要求高，催化剂Pd₂(dba)₃-Cy-Johnphos价格高，氨化收率低。

2、用6-氨基烟酸乙酯为起始原料，经过氨基保护、四氢铝锂还原酯基为羟甲基、甲磺酰酯化、N-乙基哌嗪取代、氨基脱保护制备5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-氨基吡啶，描述为合成路线2如下(参见WO2009141386)：

合成路线2步骤较长，所用原料6-氨基烟酸乙酯价格高，还原酯基所需四氢铝锂价格高，操作要求高，生产隐患大，收率低，不利于产品成本降低和工业化生产。

3、用6-硝基烟酸为起始原料，利用酸和N-乙基哌嗪直接酰胺化、氢化加氢还原硝基、四氢铝锂还原羰基合成5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-氨基吡啶，描述为合成路线3如下(参见中国专利CN106316935A)：

合成路线3所用6-硝基烟酸和N-乙基哌嗪直接酰胺化方法，需要使用DIPEA(N,N-二异丙基乙基胺)和PyBop(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷)，价格较高，另外仍无法克服使用四氢铝锂所带来的弊端。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种低成本、安全环保的阿贝西利中间体化合物的制备方法，该方法不使用价格昂贵的试剂及操作不安全的四氢铝锂、原子经济率高、副反应少。本发明所述阿贝西利中间体是5-(4-乙基哌嗪-1-基)甲基-2-氨基吡啶(Ⅱ)，具有式Ⅱ所示结构。

术语说明：

丁烯二腈：又名1,4-丁烯二腈、富马腈、反丁烯二腈，分子式是C₄H₂N₂，是本发明的初始原料。