[发明专利]一种三环膦酸酯类化合物的制备方法

说明书

本发明公开了一种三环膦酸酯类化合物（I）的制备方法。该方法以三环酮为起始原料，在无溶剂或适当溶剂中以酸性化合物为催化剂条件下与相应的亚磷酸酯类化合物反应，一步即可得到三环膦酸酯类化合物（I）；式中：R表示C_1‑12烷基、苄基。

技术领域

本发明属药物化学领域，涉及一类化学结构如（I）所示的三环膦酸酯类化合物的制备方法，

式中：R表示C_1-12烷基、苄基。

背景技术

氯雷他定（Loratadine），化学名为：4-(8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶羧酸乙酯，是一种长效非镇静三环类抗组胺药物，可竞争性地抑制组胺H₁受体，抑制组胺所引起的过敏症状，在临床使用中具有疗效确切、服用方便、毒副作用低等特点。

目前，已有较多文献报道了氯雷他定的合成方法（参见文献：庄守群等. 氯雷他定合成工艺研究进展. 中国医药工业杂志2013,44(12),1291-1299），在这些方法中，最具应用潜力的是以三环膦酸酯类化合物（I）为关键中间体的制备方法。该方法以氯代三环化合物（1）为起始原料，先在NaH作用下与亚磷酸三甲酯反应得到三环膦酸二甲酯（2），然后再与相应的哌啶酮（3）经Wittig-Horner反应即可得到氯雷他定（参见文献：Tamarang SA. ES2040177），其合成路线如下：

而氯代三环化合物（1）可按照现有技术，以相应的三环酮（4）为原料，先用NaBH₄将其还原为相应的三环醇，然后进一步经氯化亚砜氯代得到（参见文献：Bishop WR. U.S5719148）。

显然，上述制备三环膦酸酯类化合物（I）的方法存在反应步骤多、反应条件苛刻、反应操作及后处理过程繁琐、制备过程中“三废”排放严重等不足，使三环膦酸酯类化合物（I）的合成成本较高，大量制备受到限制。因此，本领域仍需开发原料价廉易得、反应条件温和、操作简便、化学收率高、“绿色环保”的三环膦酸酯类化合物（I）制备新方法。

发明内容

本发明的目的是在于避免现有方法的不足，提供一种反应步骤少、反应环境友好、反应操作及后处理简便、成本低、可大量制备三环膦酸酯类化合物（I）的合成新方法。

本发明所提出的制备三环膦酸酯类化合物（I）新方法，是以三环酮（4）为起始原料，在无溶剂或适当溶剂中以酸性化合物为催化剂条件下与相应的亚磷酸酯类化合物（5）反应，一步即可得到三环膦酸酯类化合物（I），其合成路线如下：

式中：R表示C_1-12烷基、苄基。