[发明专利]一种神经肌肉阻滞剂中间体的新晶型及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种神经肌肉阻滞剂中间体的新晶型及其制备方法和用途。属于药物化学领域。

背景技术

肌松药作为全麻的基础用药，根据其作用机制不同分为去极化肌松药和非去极化肌松药两大类。去极化肌松药目前国内常用为氯化琥珀胆碱，琥珀胆碱在临床应用中常常出现心律紊乱(包括窦性心动过缓或室性逸搏心律等)、肌束震颤、升高血钾、高血压、眼内压及颅内压升高、恶性高热等副作用。而非去极化肌松药又分为短效、中效及长效肌松药。长效药物例如d-筒箭毒碱、泮库溴铵、弛肌碘、二烯丙基毒马钱碱和毒马钱碱，中效药物例如阿曲库铵和维库溴铵，短效药物如米库氯铵，一般认为短效药物比长效药物更安全，因为在急诊情况下，药物持续时间极为重要，使用持续时间较长的药物能导致严重的脑损伤和死亡。

米库氯铵于1992年在美国首次上市，是较为符合理想肌松药特点的一种新型短效非去极化肌松药。其作用与氯筒箭毒碱相似，临床剂量下无明显蓄积，促使组胺释放作用较小，对颅内压和眼内压无不良影响，易于控制肌松浓度和范围，术后恢复快。米库氯铵能灵活运用于各种手术中，除了一般病人，还可应用于神经肌肉疾患和血钾增高的病人，尤其是在小儿手术中很少影响小儿的心血管，已日渐取代琥珀胆碱成为临床肌肉松弛的首选药。鉴于其优良的药理活性和广泛的临床应用前景，米库氯铵及其关键中间体的合成工艺研究具有较大的市场价值。

(R)-5’-甲氧基劳丹素是合成米库氯铵的关键中间体，其结构如式I所示，现有的合成路线几乎都是先合成关键中间体(R)-5’-甲氧基劳丹素，再经N-烃基化、缩合得到米库氯铵。

现有文献1(Tetrahedron，1974，30，931)报道了5’-甲氧基劳丹素的合成，制备出的5’-甲氧基劳丹素是油状物。

现有文献2(CN201210574216.X)报道了5’-甲氧基劳丹素的合成，实施例中制备出的5’-甲氧基劳丹素是浅棕色粘稠物。

现有文献3(EP0181055)，通过拆分外消旋的5’-甲氧基劳丹素，制备得到的(R)-5’-甲氧基劳丹素是油状物。

现有技术中5’-甲氧基劳丹素或(R)-5’-甲氧基劳丹素都不是固体形式，而是油状物或者粘稠物，这些形式的中间体不利于杂质的去除、中间体分离和保存，也不利于产品的稳定，尤其是其含有较高含量的未知杂质1，严重影响着产品的规模化生产和纯度。因此，如何获得(R)-5’-甲氧基劳丹素的固体形式物质，尤其是获得稳定性高、未知杂质1含量低的晶态(R)-5’-甲氧基劳丹素，是非常具有研究意义的。

发明内容

为了克服现有技术存在的上述问题，本发明提供(R)-5’-甲氧基劳丹素的新晶型，所述晶型能够显著降低(R)-5’-甲氧基劳丹素油状物中某一未知杂质的含量，稳定性好，有利于药物应用和工业化生产。

本发明提供一种(R)-5’-甲氧基劳丹素的晶型A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型A的X射线粉末衍射在衍射角2θ为9.2±0.2°、17.9±0.2°、20.7±0.2°、25.1±0.2°、28.5±0.2°处有特征峰。

可选地，上述的晶型A，其特征在于，所述晶型A的X射线粉末衍射还在衍射角2θ为12.7±0.2°、24.1±0.2°、32.7±0.2°处有特征峰；

可选地，所述晶型A的X射线粉末衍射还在衍射角2θ为18.2±0.2°、25.9±0.2°、33.2±0.2°处有特征峰；

可选地，所述晶型A的X射线粉末衍射在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度(I/I₀)：

本发明还提供一种制备上述的晶型A的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：取(R)-5’-甲氧基劳丹素的油状物与酯类溶剂混合，加热溶解，冷却结晶；

可选地，所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸仲丁酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯中的至少一种；

可选地，所述(R)-5’-甲氧基劳丹素的油状物与酯类溶剂的质量体积比为1∶0.7～6(g/mL)；

可选地，所述加热的温度为30℃到所述酯类溶剂的沸点；

可选地，所述冷却结晶包括：室温放置0～12小时，然后-5±5℃放置0～12小时，其中室温和-5±5℃下放置的时间不同时为0。