[发明专利]一种对GLP-1受体具有高亲和性的多肽化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种对GLP‑1受体具有高亲和性的多肽化合物，其分子结构如下式(I)所示，其中，R代表伊文氏蓝或其衍生物基团。本发明的多肽化合物具有结构稳定、制备简便、疗效显著、药效长久和便于储存等诸多优点，本发明还提供所述多肽化合物的制备方法，及其在制备诊断、预防或治疗GLP‑1/GLP‑1受体通路相关疾病的药物中的应用。

技术领域

本发明属于生物医药、药物制剂领域，具体涉及一种对GLP-1受体具有高亲和作用的多肽化合物，及其制备方法和其在制备GLP-1或GLP-1受体通路相关疾病的诊断、预防或治疗药物中的应用。

背景技术

胰高血糖素肽-1(GLP-1)的主要功能是刺激胰岛素的分泌，抑制胰高血糖素的分泌，促进饱腹感，抑制肠胃的蠕动，增加葡萄糖的摄取并减轻体重。在非胰岛素依赖性糖尿病在(NIDDM)中，GLP-1能促进新生细胞生长，恢复胰岛素分泌，却不降低血糖。此外，通过注射给药的途径，GLP-1不会引起任何毒副作用。因此，GLP-1在治疗II型糖尿病方面具有重要作用。此外，GLP-1受体在心肌细胞和内皮细胞中均有表达，GLP-1能通过GLP-1受体激活cAMP、磷脂酸肌醇-3激酶和活化抗氧化酶，能有效地保护心肌功能和纤维化。因此GLP-1对心肌缺血、心肌缺血再灌注损伤以及慢性心脏衰竭和继发性心肌梗死都具有潜在的治疗作用，以GLP-1为先导化合物的心肌疾病治疗药物也成为了新药研发的热点。

然而，GLP-1是一种内源性二肽基酶-IV(DPP-IV)的底物，DPP-IV通过降解GLP-1的N-末端组氨酸(7)-丙氨酸(8)的肽键使GLP-1失活，导致GLP-1体内半衰期只有1-2分钟。为了减少GLP-1的降解，延长GLP-1在血浆中的保留时间，需要开发使用DPP-IV抑制剂，或者使用GLP-1受体和GLP-1衍生物反应的配体，如Exendin-4。Exendin-4有39个氨基酸，与GLP-1具有很高的同源性，能有效抑制DPP-IV水解，将体内半衰期延长至2-4小时。例如商用药物Exenatide能有效控制血糖水平，但是每日两次给药给病人带来了诸多不便。为了进一步提高药物的血液半衰期，延长药效，Exendin-4的衍生物研发主要集中在两个方向：第一，将分子量5K-12K道尔顿的PEG修饰在Exendin-4的赖氨酸或半胱氨酸上。这虽然延长了半衰期，但是减低了药物分子与受体的结合，降低了药物的生物活性。第二，将药物分子与半衰期长的白蛋白相结合，实现药物的长循环药效。例如，十六碳链修饰的药物分子Liraglutide能与白蛋白相互结合能实现一日一次注射给药的效果；Exendin-4共价修饰的白蛋白分子药物分子Albiglutide半衰期可达4-7天，但Albiglutide是蛋白制品，不利于储存，且造价太高。这些也限制了临床应用。

伊文氏蓝(Evans Blue，EB)，又称伊文思兰，在体外和体内能与白蛋白结合形成EB-白蛋白复合物，有效地提高了EB分子的体内半衰期。通过化学改造，将氨基功能化的EB分子(EB-NH₂)上连接不同的反应位点，共价修饰上不同功能的分子，例如，将药物分子、NOTA、DOTA等修饰在EB上，可以用于肿瘤和淋巴结的PET成像和治疗。

基于以上考虑，现有技术中提出了以一种将伊文氏蓝(Evans Blue)或其衍生物定位修饰在Exendin-4上制备GLP-1受体亲和性多肽的方法，初步研究表明了这类多肽保留了Exendin-4的天然生物活性，也延长了体内半衰期，在II型糖尿病治疗中减少了剂量和给药次数。但是研究发现，这类多肽的稳定性还有待提高，不能满足药物长时间储运的需求，导致临床应用受到限制。

发明内容

本发明的首要目的在于：提供一种对GLP-1受体具有高亲和性的多肽，具有良好的DPP-IV抑制效果，同时具有高稳定性，能够更长久地保持分子结构稳定，可有效延长体内半衰期。

本发明的上述目的通过以下技术方案实现：

提供一种对GLP-1受体具有高亲和性的多肽化合物，其分子结构如下式(I)所示：