[发明专利]芥芬胺在制备肿瘤多药耐药逆转剂中的应用

说明书

技术领域

本发明属于天然药物化学领域，具体涉及芥芬胺在制备肿瘤多药耐药逆转剂中的应用。

背景技术

肿瘤多药耐药性是指对一种抗肿瘤药物出现耐药的同时，对其他许多结构各异、作用机制不同的抗肿瘤药物也产生交叉耐药的现象。肿瘤多药耐药的作用机制十分复杂，主要包括以下几个方面：(1)通过降低药物摄入和增加药物外流从而导致细胞内药物浓度降低。(2)通过细胞内药物的代谢，激活或灭活药物。(3)通过改变细胞内耐药靶酶的水平或细胞内酶与药物的亲和力，使药物失效。(4)加强DNA损伤修复功能。(5)增强细胞抗凋亡调节能力等。其中研究最多的是多药耐药基因及其编码的耐药蛋白P-糖蛋白(P-gp )以及ABCG2等转运蛋白，他们的主要任务是将细胞内的药物泵出细胞外，从而减少药物对细胞的损伤，因此这些转运蛋白是引起肿瘤细胞多药耐药的重要原因。针对多药耐药机制，有许多的耐药逆转剂不断地被发现，但其毒副作用大等原因导致其无法广泛应用于临床。因此必须寻求有效的克服多药耐药性的药物。

藜芦属植物在我国资源比较丰富，藜芦是中医用药。芥芬胺（又称为：蒜藜芦碱、介藜芦胺；英文，jervine, jerwing,11-ketocyclopamine, veratraman-11-one），是一种来源于藜芦属 (Veratrum Linn.)百合科 (Liliaceae)植物的甾体生物碱类化合物。目前研究最多的是芥芬胺及其类似物环杷明 (cyclopamine) 作为 Hh 信号通路特异性抑制剂的研究，对其中环杷明对胰腺癌、小细胞肺癌等肿瘤具有良好的抑制作用，但是芥芬胺的直接抗肿瘤作用相对较弱，未涉及芥芬胺在肿瘤多药耐药逆转作用中的应用。

发明内容

针对现有技术中肿瘤多药耐药性的现状，本发明所要解决的技术问题是提供了芥芬胺在制备肿瘤多药耐药逆转剂中的应用。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：

本发明提供了芥芬胺在制备肿瘤多药耐药逆转剂中的应用，所述芥芬胺的结构式如式(1)所示：

(1) 。

进一步的：所述芥芬胺与抗肿瘤化疗药物联合使用用于制备肿瘤多药耐药逆转剂。

进一步的：所述抗肿瘤化疗药物包括由膜转运蛋白导致的多药耐药性化疗药物。

进一步的：所述膜转运蛋白为包括P-gp、ABCG2、ABCC2、ABCC1的ATP结合盒式蛋白家族成员。

进一步的：所述抗肿瘤化疗药物包括阿霉素及其衍生物、紫杉醇及其衍生物、秋水仙碱及其衍生物、长春花碱及其衍生物、喜树碱及其衍生物、伊马替尼及其衍生物、放线菌素和氨甲喋呤中的至少一种。

进一步的：所述芥芬胺能显著恢复耐药肿瘤细胞对抗肿瘤化疗药物的敏感性，增加抗肿瘤化疗药物的细胞增殖抑制作用。

进一步的：所述芥芬胺联合抗肿瘤化疗药物同时处理耐药肿瘤细胞，凋亡标志性分子c-PARP和γ-H2AX上升，抗凋亡分子survivin和Bcl-2降低。

进一步的：所述芥芬胺能显著性地增加抗肿瘤化疗药物在耐药肿瘤细胞中的蓄积程度，其增加效应均具有剂量依赖性。

进一步的：所述芥芬胺能显著恢复耐药肿瘤细胞对膜转运蛋白底物的敏感性，增加其逆转倍数。

本发明具有的优点及有益效果：本发明公开了芥芬胺以及联合其他化疗药物使用在制备治疗肿瘤多药耐药性复方药物中的应用。本发明中的芥芬胺可以从藜芦属植物中大量提取，药源丰富，可以大量制备，价格低廉，容易获取；同时芥芬胺对正常组织细胞基本无毒，具有较高的生物安全性。

本发明公开了芥芬胺在联合其他肿瘤化疗药物使用时，可以明显提高化疗药物对耐药肿瘤细胞的杀伤效果，也大大提高其他化疗药物对耐药肿瘤细胞的敏感性；同时，可以降低肿瘤化疗药物的使用剂量，进而减少其毒性作用。芥芬胺的独特作用机制为芥芬胺可以抑制多药耐药蛋白P-gp、ABCG2等ABC转运蛋白的转运供能，减少肿瘤细胞对化疗药物的外排作用，增加化疗药物在细胞内的浓度，诱导耐药肿瘤细胞凋亡，从而克服肿瘤细胞的多药耐药性。芥芬胺联合化疗药物同时使用，可以对已经产生耐药的肿瘤细胞具有明显的杀伤作用；同时，芥芬胺和肿瘤化疗药物的联合使用，可以大大降低化疗药物在治疗耐药肿瘤时的使用浓度，降低化疗药物的毒副作用。因此，芥芬胺具有联合其他化疗药物来制备克服肿瘤多药耐药的复方药物的广泛市场应用前景。

附图说明

图1为芥芬胺对阿霉素（ADR）处理后的MCF-7/MDR细胞增殖的影响。