[发明专利]一种琥珀酸呋罗曲坦缓释制剂及其制备方法

说明书

本发明涉及一种琥珀酸呋罗曲坦缓释制剂，其由琥珀酸呋罗曲坦、聚乙二醇、羟丙甲纤维素4000mPa.s、羟丙甲纤维素15000mPa.s和泊洛沙姆制成。本发明将固体分散技术与缓释亲水凝胶骨架技术相结合，按照先速释后缓释的“双释药”原理，制备琥珀酸呋罗曲坦缓释制剂，其显著提高了琥珀酸呋罗曲坦的溶解度，实现了先快速起效，再平稳缓慢释药的效果。

技术领域

本发明涉及一种琥珀酸呋罗曲坦缓释制剂及其制备方法。

背景技术

琥珀酸呋罗曲坦，也称琥珀酸夫罗曲坦，中文化学名(R)-3-(甲基胺基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-6-甲酰胺琥珀酸。

夫罗曲坦(frovatriptan)一种新型抗偏头痛药，属于选择性5HT1B/1D受体激动药。它克服了第一代5HT1B/1D受体激动药舒马曲坦口服生物利用度低、半衰期短、复发率高的缺点，是成人中度、重度偏头痛发作的有效治疗药物。该由ElanPharmacuticalInc.研制开发，于2001年11月由美国FDA批准以其琥珀酸盐形式上市，用于有或无先兆偏头痛的急性治疗。

目前我国市场上主要有琥珀酸呋罗曲坦片剂以及注射液，常规片剂虽然服用方便，但受到崩解、药物释放等因素的影响，吸收效果不理想，且在治疗偏头痛时往往需要多次服药。注射液虽然疗效快，但携带、使用都不方便，并且琥珀酸呋罗曲坦在水溶液中并不稳定。

缓/控释制剂(sustained/controlled release preparations)具有降低血浓峰谷现象，减少用药次数和毒副作用，提高病人顺应性等优点，临床应用日益广泛。制备缓/控释制剂通常需要先将药物溶解，再加入缓/控释辅料，采用适当的工艺制成缓/控释制剂。水溶性药物因水中易溶解，易于制成缓/控释制剂，目前上市的品种较多。对于水难溶性药物，若利用常规的缓/控释技术制备缓释制剂，因药物溶解度小，溶出少，体内药物浓度低，难以维持治疗浓度，通常需要先采用增溶技术增加药物的溶解度，再以增溶后的物料为原料，制备缓/控释制剂，即先增溶再缓释。

固体分散技术(solid dispersion,SD)是提高难溶性药物溶解度及生物利用度的有效方法，以其制备缓/控释制剂的显著优点在于：既可直接制备，又可以先制成速释型固体分散体，再以速释型固体分散体为原料，选用缓/控释材料制备缓/控释制剂。

本发明尝试将固体分散技术与缓释亲水凝胶骨架技术相结合，提供一种在服用初期迅速释放而产生药效，后期缓慢平稳释放，长时间维持药效而不产生毒副反应的珀酸呋罗曲坦缓释制剂。

发明内容

本发明选用水溶性载体材料聚乙二醇制备琥珀酸呋罗曲坦速释固体分散体，利用固体分散体技术改善药物琥珀酸呋罗曲坦在常温下溶解度差问题；再以琥珀酸呋罗曲坦固体分散体为原料，选择具有缓释作用的骨架型材料羟丙甲纤维素(HPMC)，采用干法或湿法制粒压片制备水凝胶骨架型缓释制剂。

本发明基于先速释后缓释的“双释药”机理，提供了一种释药平稳、生物利用度高、给药次数少、患者顺应性好、稳定性好的琥珀酸呋罗曲坦缓释制剂。

具体的，本申请提供了一种琥珀酸呋罗曲坦缓释制剂，其由琥珀酸呋罗曲坦、聚乙二醇、羟丙甲纤维素4000mPa.s、羟丙甲纤维素15000mPa.s和泊洛沙姆制成。

优选的，该制剂中，聚乙二醇为PEG4000、PEG6000和PEG10000的混合物，更优选的，三者的比例为1：10：1。

更优选的，上述的琥珀酸呋罗曲坦缓释制剂，缓释骨架材料可以加入羟丙甲纤维素4000mPa.s与羟丙甲纤维素15000mPa.s的比例为5：1-1：5。