[发明专利]一种磺达肝癸钠杂质化合物及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及一种磺达肝癸钠杂质化合物及其制备方法与应用。所述杂质化合物如式(I)所示，该化合物可以作为有关物质的对照品或标准品，用在磺达肝癸钠质量控制中，本发明化合物的发现，为规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，保证上市药品的质量及安全性提供了可能性。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种磺达肝癸钠杂质化合物及其制备方法与应用。

背景技术

磺达肝癸钠注射液(Fondaparinux sodium Injection)系法国Sanofi公司研制生产的第一个靶向抗Xa因子抑制剂。本品于2011年12月获得EMEA批准，2002获得美国FDA批准。该药品无血小板减少的副作用，是一种优良的抗凝血药，临床应用无需监测。

磺达肝癸钠是一种新型的高选择性的Xa因子抑制剂，是一种纯化学合成的戊聚糖钠的甲基衍生物，它主要通过抗凝血酶(AT Ⅲ)对Xa的特殊抑制而发挥疗效。其含有五个糖结构单元，它的硫酸盐基团能与AT Ⅲ专一而牢固的结合，是凝血过程的主要内源性调节物。

磺达肝癸钠注射液具有生物利用度高，不良反应少，起效快，半衰期长的优点，临床应用更加简便。对预防术后静脉血栓形成更安全，有效。治疗急性冠状综合征的疗效至少与低分子肝素等同。

因此，化学合成制备磺达肝癸钠在整个抗凝领域前景广阔，份额会不断增大。

任何影响药物纯度的物质统称为杂质。杂质的研究是药品研发的一项重要内容。它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。这一研究贯穿于药品研发的整个过程。由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。

由于磺达肝癸钠化合物分子结构比较复杂，有多个羟基和氨基等活泼官能团，在合成反应过程中会有多种杂质生成，合成路线不同杂质也不同,即使相同路线反应条件不同也会产生不同杂质，不同杂质的结构不同，杂质与磺达肝癸钠结构又有相似的地方，从而导致杂质的分离难度相当大，具体哪些杂质会实际影响产品质量又难以预测。

专利US20050020536A1中报道了九种磺达肝癸钠杂质，RRT分别为0.8，0.93，1.2，1.3，1.4，1.5，1.58，1.6，这些杂质与磺达肝癸钠的分子结构很相似，比如RRT＝0.8的杂质化合物就是比磺达肝癸钠少一个硫酸盐基团，RRT＝0.93的杂质化合物比磺达肝癸钠多一个硫酸盐基团。这些杂质没有活性或者活性很弱，但对于用药来说是很不安全的。

因此，在不同工艺的磺达肝癸钠制备中是否还会产生新的杂质？这对于其质量控制非常重要，而且对其杂质的分离纯化研究也非常重要，有必要进行全面研究和严格的质量控制，从而保证磺达肝癸钠的药品质量可靠，患者用药安全。

发明内容

本发明人在磺达肝癸钠制备研究中意外发现磺达肝癸钠杂质化合物(I)，本发明化合物的发现，为规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，并保证上市药品的质量及安全性提供了可能性。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一方面，本发明提供一种式(Ⅰ)结构所示的化合物：

优选地，在磺达肝癸钠HPLC检测中，式(Ⅰ)所示化合物相对于磺达肝癸钠的RRT＝0.60。

另一方面，本发明提供一种制备式(Ⅰ)所述化合物的方法，所述方法包括以下步骤：

(1)将式(Ⅱ)所示化合物溶解于水中，进行还原氢化反应，反应结束后浓缩得到浓缩液；