[发明专利]一种利伐沙班片剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种通过直接压片制备利伐沙班片剂的方法。将利伐沙班原料药与黏合剂和表面活性剂一起气流粉碎，使得粉碎过程中混合物不易粘附在粉碎腔内，从而显著降低了原料药的损失率。此外，通过直接压片法制备利伐沙班片剂，工艺适应性强，重现性好，同时工艺过程中避免了加热和水分的影响，提高了药品的稳定性。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种利伐沙班片剂及其制备方法，具体涉及一种通过直接压片制备利伐沙班片剂的方法。

背景技术

利伐沙班是一种高选择性Xa因子抑制剂，为口服抗凝血药物，可用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓(DVT)和肺血栓(PE)的形成，还可用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合症复发的风险等。该药由拜耳制药和强生旗下子公司Ortho-McNeil制药共同研制开发，已在全球100多个国家获得批准，并由拜耳公司在超过75个国家成功上市。

利伐沙班(Rivaroxaban)的化学名称为：5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑啉-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺，其结构式为：

利伐沙班属于生物药剂系统分类第II类，即低溶解、高渗透型药物，其在水中的溶解度为5-7μg/mL。药物在体内的生物利用度受药物的溶解度影响很大，因此在利伐沙班片剂的制备中，通常将利伐沙班原料药进行微粉化，使其平均粒径控制在5μm以下。常规的微粉化方法有机械法和喷雾干燥法，其中最常用的机械法是球磨粉碎和气流粉碎，如WO2011042156公开利伐沙班的微粉化采用气流粉碎法；而喷雾干燥法需要高热量的消耗，增加生产成本，并且难以将平均粒径控制到5μm以下。

为了克服利伐沙班难溶性问题，提高口服生物利用度，现有技术公开了多种利伐沙班片剂的制备方法，例如：

(1)中国专利200480035106.X公开的利伐沙班片剂制备工艺为：(a)将利伐沙班原料药微粉化；(b)与黏合剂、表面活性剂通过湿法造粒制备含有亲水形式的利伐沙班颗粒；(c)添加其他辅料，压片、包衣制成。

(2)中国专利201310504757.X公开的利伐沙班片剂制备工艺为：(a)将辅料通过湿法制粒得到不含活性成分的空白颗粒；(b)将微粉化的利伐沙班与空白颗粒及其他辅料混匀；(c)压片、包衣制成。

(3)中国专利201410113352.8公开的利伐沙班片剂制备工艺为：(a)将利伐沙班原料药微粉化；(b)与亲水性辅料、崩解剂、表面活性剂混匀制粒；(c)添加其他辅料，压片、包衣制成。

上述利伐沙班片剂的制备工艺都采用湿法制粒，利伐沙班具有一定的吸湿性，采用湿法制粒会导致压片出现片剂麻面、粘冲、松片、崩解不合格等现象，同时影响溶出度和稳定性。而且，上述利伐沙班片剂的制备工艺都将利伐沙班原料药单独微粉化。由于利伐沙班具有一定的吸湿性，在单独微粉化过程中其易粘附在粉碎腔内，导致原料药损失率较高。粘附在粉碎腔内的原料药难以刮除，不仅影响设备清洁，还显著降低了生产效率，提高了生产成本。

为解决现有技术制备工艺复杂、原料药损失较多等问题，本发明提供了一种新的、适宜工业化生产，并且能降低原料药损失的利伐沙班片剂制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种利伐沙班片剂的制备方法，包括：

a)将利伐沙班、黏合剂和表面活性剂混合过筛，得到混合物1；

b)将混合物1进行气流粉碎，然后与部分稀释剂混合过筛，得到混合物2；

c)将混合物2、剩余稀释剂和处方中其他辅料(除润滑剂)混合过筛，得到混合物3；

d)将混合物3与润滑剂混合均匀，粉末直接压片。