[发明专利]载促性腺激素释放激素类化合物缓释微球及其制备方法

说明书

一种载促性腺激素释放激素类化合物缓释微球及其制备方法，该制备方法包括步骤1，将内水相加入油相中均质化得到初乳，所述内水相为包含第一稳定剂和促性腺激素释放激素类化合物的水溶液，所述第一稳定剂包括多糖类物质和/或弱碱性无机盐；所述油相为含高分子聚合物材料的有机溶剂；步骤2，将步骤1所得初乳与外水相搅拌混合得到复乳，所述外水相为含第二稳定剂的水溶液；步骤3，将步骤2所得复乳经固化、洗涤、冻干制得缓释微球。该制备方法工艺简单，易于工业化生产。由该制备方法制得的缓释微球能实现在高载药率的前提下维持促性腺激素释放激素的高活性，杂质含量低于2％。

技术领域

本发明涉及医药领域中可降解的高分子聚合物缓释微球的制备方法，更具体地涉及一种载促性腺激素释放激素类化合物缓释微球及其制备方法。

背景技术

促性腺激素释放激素(gonadotropin releasinghormone，GnRH)，又称促黄体素释放激素(LHRH)，通过垂体门脉系统释放，与垂体前叶具有特异性GnRH受体(GnRH-R)的促性腺细胞结合，调节垂体黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)的合成和分泌。而LH和FSH释放进入血循环，作用于性腺，可调节生殖细胞成熟及性激素合成分泌。因此GnRH在控制、调节哺乳动物生殖功能中发挥重要作用，是下丘脑-垂体-性腺轴的关键信号分子。另外，GnRH在脑之外的组织器官也具有重要的调节作用，下丘脑外的组织器官存在GnRH，垂体外的组织器官存在着GnRH受体(GnRHR)。人类生殖系统如子宫、胎盘、卵巢、输卵管和睾丸等器官也表达GnRH/GnRHR系统。GnRH多以自分泌和/或旁分泌的形式，在不同的组织器官和不同的生理条件下发挥不同的作用。近年来，伴随着GnRH研究的深入，GnRH在垂体外的作用引起了生殖生物学和临床生殖医学领域专家的广泛关注。人们发现GnRH对多种垂体外组织和器官的正常功能都有调节作用，如性腺、肾上腺皮质和脑组织等。而近年来的研究还表明，一些肿瘤的发生和发展过程中都有GnRH参与。某些非性腺轴器官起源的肿瘤，如肺癌、胰腺癌、结肠癌、肾上腺癌和肝癌细胞上都存在GnRH-R，而且GnRH或其类似物对这些类型的肿瘤生长有着调节作用。GnRH对激素依赖性肿瘤细胞的抗增殖作用除通过抑制垂体-性腺轴的功能实现外，还依靠肿瘤局部的GnRH自分泌调节系统完成。此外，许多非激素依赖性肿瘤也能够分泌GnRH，激活肿瘤细胞上高亲和力或低亲和力的GnRH-R，直接发挥生长的负性调节作用，GnRH-R的亚型、信号转导机制及其在肿瘤治疗中的应用也成为研究的热点。近年来，美国FDA已批准将GnRH激动剂类似物用于前列腺癌、女性生殖系统肿瘤、子宫内膜异位症和性早熟等疾病的临床治疗。

瑞林类药物是促性腺激素释放激素类似物，是以促性腺激素释放激素结构为基础的一大类人工合成的多肽类药物，包括亮丙瑞林、曲普瑞林、戈舍瑞林等。瑞林类药物在临床的主要应用有：男性雄激素依赖的前列腺癌、子宫内膜异位症、子宫肌瘤术前减少肌瘤体积、中枢性性早熟等。而这类药物至今很难通过非注射途径给药，因为其在胃蛋白酶和胃肠道pH值条件下极不稳定，同时又因为具有亲水性导致难以透过消化道黏膜，使得这类药物采取口服给药只能获得非常低的生物利用度，而采取皮下、肌肉、或血管内给药，其体内半衰期通常很短，不得不频繁给药以保证有效的治疗浓度。这种给药方式导致用药的顺应性降低。所以，开发瑞林类药物的长效制剂是非常必要的。