[发明专利]眼用乳剂

说明书

相关申请的引用

本申请要求基于2009年12月3日提交的第61/266,207号美国临时专利申请的优先权。

发明技术领域

本发明涉及眼用乳剂。更具体地，本发明涉及具有提高所述乳剂内小油滴的稳定性并提高所述乳剂的治疗递送能力的独特的成分组合的眼用乳剂。

发明背景

有多种类型的眼用组合物，例如水溶液、水性悬浮液以及其它。有时将眼用组合物候配制为乳剂。通常，在期望单一的组合物中包含两种或多种彼此不互溶的成分的情况下使用眼用乳剂，因此在所述组合物内形成了两个单独的相。这种乳剂能允许单一的组合物提供由两个相产生的优点(例如，有利的递送特性)。例如，乳剂能由水相中的油滴形成，其中所述油滴能用作诸如治疗剂(例如，药物)的活性物的载体或用作在水中具有差的溶解度和/或稳定性的赋形剂。

在第4,914,088号、第5,278,151号、第5,294,607号、第5,371,108号和第5,578,586号美国专利中包括乳剂的实例。出于所有目的而通过引用将这些专利中的每一个并入本文。

通常，非常期望乳剂的一个相基本上均匀地分散在其它相中。这种分散能显著影响乳剂递送治疗成分的能力。此外，这种分散常表示所述乳剂本身的稳定性。

乳剂的单独相非常难以均匀分散在整个组合物中，因为各个相倾向于与其本身而不是其它相缔合。因此，保持一个相(即，分散相)分布在其它相(即，连续相)内可能需要谨慎处理。此外，还常难于在乳剂中包含另外的成分，因为许多成分能起作用从而抑制所述分散相在整个连续相中分散和/或均匀分布。

本发明的乳剂是包含分散在水中的油滴的两相体系。所述液滴的尺寸通常小于1000nm但通常大于10nm。实现这种液滴尺寸是困难的，因为乳剂通常在热力学或其它方面不稳定并需要一种或多种赋形剂以给予所述乳剂稳定性并且防止油滴聚结。所述乳剂的脱乳作用需要运动学受阻，特别是在恶化的条件下，例如在高环境温度下储存乳剂(例如，夏季的仓库，尤其是在热带或内陆或地中海气候下，或通过温度循环，其中这些制剂经受循环加热和冷却)。此外，水相中高离子强度的存在能导致脱乳作用。

尽管对于简单的乳剂难以保持小的液滴尺寸，但在所述乳剂中包含另外的成分时，液滴尺寸保持可能明显更复杂(参见，Surface properties and emulsification activity of galactomannans(半乳糖甘露聚糖的表面特性和乳化活性)，Food Hydrocolloids(食品凝胶)，第8卷，第2期、1994年5月，第155-173页，Nissim Garti，Dov Reichman)。对于眼用乳剂，特别难于将粘膜粘着剂材料，特别是粘膜粘着剂聚合物结合至所述乳剂中而不引起不期望的乳剂油滴尺寸的不稳定性。期望提供能保持小液滴的乳剂并特别期望能够在粘膜粘着剂聚合物的存在下保持小液滴。

因此，亟需能够产生稳定的含粘膜粘着剂聚合物的乳剂的方法。另外地或替代地，强烈期望具有有效用于润滑并且保护角膜(干眼症患者)的剪切稀释特性的水性乳剂。另外地或替代地，亟需生产包含用抗菌化合物保存的精细分散的油滴的乳剂的方法或替代方法，并且特别是生产稳定保存的乳剂的方法。

发明目的

本发明至少一个方面的目的是提供能够在粘膜粘着剂聚合物的存在下生产具有小的中等液滴的稳定乳剂的方法。

本发明至少一个方面的目的是提供耐相分离，并且特别是在高于标准温度和加热/冷却循环条件下存储的过程中提供耐相分离性的乳剂。

发明概述

本发明涉及眼用乳剂，其包含下列：形成水相的水；形成油相的油；亲水表面活性剂；疏水表面活性剂；带电荷的磷脂；硼酸盐以及粘膜粘着剂聚合物(例如，半乳糖甘露聚糖聚合物)。所述油相处于所述水相的液滴内并且所述液滴具有不大于约1500纳米(nm)，更通常不大于约1000nm并且仍更通常不大于约500nm的平均直径或中位直径。这些小液滴还通常具有至少2nm，更通常至少10nm并且仍更通常至少100nm的平均或中位直径。当所述乳剂滴注至个体的眼睛中时，所述硼酸盐和半乳糖甘露聚糖聚合物协作地起作用以形成凝胶。

发明详述