[发明专利]一种奥硝唑注射液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种奥硝唑注射液及其制备方法，属于药用制剂领域。

背景技术

奥硝唑（Omidazole）为抗厌氧菌及抗原虫感染的药物，是硝基咪唑类衍生物，无双硫仑样作用。奥硝唑抗微生物作用是通过其分子中的硝基在无氧环境中还原成氨基或通过自由基与微生物细胞成分相互作用，从而导致微生物的死亡，用于治疗由厌氧菌、阿米巴原虫、贾第虫、毛滴虫等感染引起的各种疾病，具有疗效高、耐受性好、组织渗透性好、体内分布广等优点，为甲硝唑、替硝唑的替代品。奥硝唑良好的抗氧菌和抗原生虫（如滴虫等）感染作用使其临床应用日趋广泛，奥硝唑生物半衰期非常长，具有良好的临床使用价值。

但现有奥硝唑注射液制剂有如下2个缺陷：

（1）原研制剂Tiberal含有大量丙二醇以使奥硝唑注射液保持稳定，而丙二醇的使用安全范围为给药剂量不超过每日25mg/kg，Tiberal中每支约含1.4g丙二醇，临床使用为首次给药奥硝唑1g， Tiberal规格为0.5g/支，因此需要用两支，即丙二醇约2.8g，按70kg的人来算，为40mg/kg，超过人体安全范围，具有安全隐患。

（2）国产仿制药制剂大多采用注射用水作为溶媒，但是奥硝唑中性条件下的水溶性不好，现有工艺通过酸调节pH 值至1.8~2.3，使奥硝唑注射液在制备和储存过程中基本稳定，且有关物质不超过质量标准限度（单杂不超过0.5%，总杂不超过1.0%），但pH 值1.8~2.3的奥硝唑注射液对血管刺激性较强，超出了人体的耐受程度，同时增加了输注疼痛及静脉炎的发生率，据统计显示，奥硝唑注射液引起疼痛及各种不同程度静脉炎的患者约为59%（汪波，中国医疗前沿，2009，4（24）：69）。文献CN201310000708.2公开了一种奥硝唑注射液，该奥硝唑注射液的pH值达到4.0-7.0，并且在温度40±2℃且湿度75±5%的条件下能够保持6个月的良好储藏稳定性。但是，研究发现，上述奥硝唑注射液在较低的温度下（-10℃至20℃）下的储藏稳定性较差，容易出现可见不溶性微粒超标的缺陷。

发明内容

针对上述现有技术存在的不足，本发明目的是提供一种奥硝唑注射液无水制剂，解决现有奥硝唑注射液的安全性风险和血管刺激性问题；本发明的另一目的是提供该注射液的制备方法，临床使用安全性更好，减小了医疗风险，且制备工艺简单。

为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：

一种奥硝唑注射液，其特征在于，溶剂为无水乙醇与聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯的混合液。

优选的技术方案如下：

所述聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯占溶液质量比为4%~40%。

所述奥硝唑为外消旋体或左旋体。

所述奥硝唑浓度为0.15g/ml~0.5g/ml。

进一步优先的技术方案为：

聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯占溶液质量比为6%~14%。

该奥硝唑注射液的制备方法，制备步骤为：

（1）设备处理：高温热处理配液管、管道和用具以灭菌、除热原和水分，保证药液的无水状态；

（2）溶剂配置：将聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯水浴至37℃融化，向配方量的乙醇中加入配方量的液态聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯，搅拌分散均匀。

（3）药液配置：先向配液罐中注入10~80%配方量的溶剂，在搅拌下将配方量的奥硝唑加入至配液罐中，然后加入剩余配方量的溶剂，封闭，溶解得到药液；

（4）碳吸附：向步骤（3）得到的药液中加入活性炭进行除杂、除热原，搅拌吸附，用微孔滤膜过滤；

（5）除菌：将步骤（4）得到的药液采用0.22μm微孔滤膜进行过滤，得到初产品；

（6）初产品检验：检验步骤（5）得到的初产品，检测项目包括澄明度、不溶性微粒、可见异物、含量，得到检验合格的药液；其中检验标准参照《中华人民共和国药典》2015年版第二部中对奥硝唑的标准进行；

（7）灌装、包装：将步骤（6）检验合格的药液灌装、检漏、灯检和分装。灌装过程根据配制的注射液的奥硝唑的浓度，选择每单位制剂注射液的体积，范围在1~2ml，以使得每次用药奥硝唑的含量为0.5g；即得。

步骤（1）中，将温度为150~250℃的高热压缩空气经过过滤后通过配液罐和管道，进行灭菌、除热原和除水分，同时，所有的用具均装入灭菌柜高热灭菌；

步骤（3）中，加热的温度为45~55℃；