[发明专利]抗新生血管的化合物、其中间体及其用途

说明书

本申请是2014年04月09日提交的发明名称为“抗新生血管的化合物、其中间体及其用途”的第201480000555.4号中国专利申请(国际申请号PCT/CN2014/074977)的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种新生血管抑制剂类和/或蛋白激酶抑制剂类化合物和所述化合物的用途。

背景技术

新生血管(angiogenesis)，是从已有血管发芽生成新血管的过程。这一过程与血管内皮细胞迁移和增殖相关。新生血管与多种人类重大疾病有关，如恶性肿瘤。目前发现，眼部血管新生性疾病，包括年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病视网膜病变、新生血管性青光眼等，这类疾病的共同特点都在于眼部新生血管的异常增生(金晓，等，抗VEGF药物在眼科疾病中的应用及机制研究进展，中外医疗，2012年)。

其中，黄斑变性主要有干性和湿性两种，湿性黄斑变性(AMD)的特点是，脉络膜的新生血管进入视网膜下以及继而发生的出血、渗出及水肿等病理变化。湿性黄斑变性将迅速丧失视力，较干性更为严重。目前，在湿性黄斑变性的治疗方面已有较好的进展。早期的激光烧烁止血被血管内皮因子拮抗剂所代替，但因后者效果不佳，很快被光动力疗法所取代。光动力疗法虽然提高了疗效，但仍不理想。近年又出现了新的血管内皮因子拮抗剂——雷珠单抗(Lucentis)，是一种人源性VEGF亚型单克隆抗体片段的重组体，可减少新生血管生成。2006年，该药物被美国FDA批准用于治疗湿性黄斑变性，疗效良好；同时，目前也发现该类抗VEGF药物对糖尿病视网膜病变、新生血管性青光眼有治疗作用。但由于雷珠单抗为抗体药，价格极高，它还不能在全世界普及。因此，研究疗效良好、价格低廉的小分子新生血管抑制剂药物是当今国际制药界激烈竞争的焦点。

蛋白激酶(protein kinases)又称蛋白质磷酸化酶(protein phosphakinase)，是一类催化蛋白质磷酸化反应的酶。它能把腺苷三磷酸(ATP)上的γ-磷酸转移到蛋白质分子的氨基酸残基上，例如某些丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基的羟基上，从而改变蛋白质、酶的构象和活性。蛋白质的磷酸化是多种信号传导途径的重要环节，细胞内大部分重要的生命活过程都离不开蛋白质磷酸化。

蛋白激酶分为5类：蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶、蛋白酪氨酸激酶、蛋白组氨酸激酶、蛋白色氨酸激酶和蛋白天冬氨酰基/谷氨酰基激酶。蛋白激酶在细胞过程的调节和维持中起到了重要作用，在许多疾病状态中都观察到了激酶活性异常，所述疾病状态包括：恶性肿瘤，免疫性疾病、心血管疾病、糖尿病、感染性疾病、关节炎和其它免疫紊乱、神经系统疾病如老年性痴呆症、阿默海茨症(AD)等，现已发与超过400种人类疾病与蛋白激酶相关。

其中，VEGFR(血管内皮细胞生长因子受体)家族成员为受体酪氨酸激酶，如VEGFR1、VEGFR2等，该类受体在恶性肿瘤的生长、转移中以及血管增生性疾病(如黄斑变性、肿瘤)等疾病的发展过程中有重要影响。

PDGFR(血小板衍生生长因子受体)家族成员为受体酪氨酸激酶，如PDGFRα和PDGFRβ以及集落刺激因子1受体、干细胞生长因子受体KIT等，目前也发现该类激酶与肿瘤的发生、发展有密切联系。如PDGFR的异常表达已在黑色素瘤、脑膜瘤、神经内分泌肿瘤、卵巢癌、前列腺癌、肺癌和胰腺癌中有发现，KIT的异常活化则是许多肿瘤发生、发展的直接诱因。

FGFR家族成员(成纤维细胞生长因子受体)，包括FGFR1、FGFR2等，它们与癌症有着密切关系，如FGFR2的异常活化已经在子宫内膜癌、宫颈癌、乳腺癌、肺癌以及胃癌中发现。

SRC激酶家族是具有酪氨酸蛋白激酶活性的蛋白质，它作为一个癌基因蛋白起初发现与ROUS肉瘤逆转录病毒，目前已发现对SRC抑制，可对癌症或其他疾病有一定的治疗或改善作用。p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路是细胞内应激反应信号通路，与炎症反应密切相关。

因此，仍存在开发新型的蛋白激酶抑制剂的需求。

发明内容

本发明的目的在于提供了一种作为新生血管抑制剂和/或蛋白激酶抑制剂的新型化合物，用于制备该化合物的中间体化合物，以及该化合物的用途。

本发明提供了如式I所示的化合物及其药学上可接受的盐或前体药物，其结构式如下：