[发明专利]制备单相修饰透明质酸钠凝胶的方法

说明书

本发明涉及一种制备单相修饰透明质酸钠凝胶的方法，该凝胶是生物相容性的，其通过合理的参数进行交联反应，并通过透析除去交联剂和交联环境以终止交联反应，均质化后与流动相的混合进一步增强凝胶的集聚性和可应用性，麻醉剂的添加是基于应用舒适性考虑，本发明还公开了凝胶及其用途。

技术领域

本发明涉及一种单相修饰透明质酸钠凝胶的制备方法及所得产品，该产品适用于中重度面部皱纹或褶皱的填充修复，属于植入医学美容领域。

背景技术

医学美容通过医学手段，使用包括器械、药物、仪器及手术等，以达到改变人体外部形态、色泽及部分改善其生理功能，增强人体外在美感为目的，而进行的系列的治疗。微创注射植入整形美容发展迅速，其对正常的组织损伤最小，炎症反应最轻，肿胀、瘀血最轻，并发症最少，瘢痕最小。而且治疗时间短，患者痛苦小，术后恢复快，治疗效果好，安全性高，患者无需住院等。在注射类项目中透明质酸的健康、自然属性尤为突出，由于注射成本较低，操作时间较短，注射过程不会产生明显痛觉，不会对机体功能造成影响，因此不需要休要时间，易被消费者接受，其受欢迎程度日渐提升，注射透明质酸美容渐成趋势。

透明质酸(Hyaluronic acid、简称HA)最早是从牛眼玻璃体中首次分离出的，它广泛存在于人体结缔组织的细胞外基质中，由D‐葡萄糖醛酸与N‐乙酰葡糖胺通过β1‐3键及β1‐4键交替组成双糖单位，再由双糖单位重复组成的线性多糖。透明质酸没有种属和组织特异性，具有良好的组织相容性，机体很少对其产生免疫反应。透明质酸具有高度亲水性，这种理化性质使透明质酸即使在很低的浓度下，依然保持凝胶状，透明质酸吸水后体积增大，向周围产生膨胀压力使其可以支撑周围组织。然而天然透明质酸在组织中的半衰期仅为1～2天，会被透明质酸酶或氧自由基在肝脏中分解为CO₂和H₂O。透明质酸还具有等容降解的特性，即当一部分透明质酸降解时，剩下的分子可以吸收更多的水分以维持总体积的不变，直至所有的分子完全降解。透明质酸含量随着年龄的增长不断减少，这就直接导致皮肤中水分的丢失进而皱纹形成。因而在临床上将透明质酸应用于改善皱纹及增加组织容积等皮肤年轻化治疗。所以，想要成为理想的皮肤填充材料就必须对其进行修饰交联，这样可以获得分子结构更加稳定，保持时间更长的产品。在不同的物种或组织间，透明质酸因为没有抗原特异性，所以它很少会发生过敏反应，同时具有良好的构象刚度和极强的锁水功能。由于其出色的生物相容性和填充效果，正逐步取代胶原蛋白，成为当前主流的皮肤填充材料。

当前市面上出现较多的是利用足量交联剂对透明质酸进行充分修饰，人为过筛，得到刚性强度比原生透明质酸大得多的固体颗粒状胶块，形成双相凝胶，在临床上因不同机体状况而屡有出现红肿疼痛、炎症、异物感和迟发性过敏等症状。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备单相透明质酸钠凝胶方法，所得产品生物相容性好，耐酶解性能优异，同时该方法操作方便，易实现工业化医械产品的生产。为实现上述目的，本发明包括以下步骤：

制备单相修饰透明质酸钠凝胶的方法，其特征在于，它包括以下步骤：

(1)碱性条件pH值11‐‐14下配制浓度为质量百分比5％～15％的透明质酸钠溶液，透明质酸钠的分子量为150万～400万道尔顿；

(2)往步骤(1)的溶液中加入交联剂，交联剂与透明质酸钠的摩尔量比例为9％～15％，20‐‐40分钟快速混匀，形成凝胶；

(3)恒温水浴后静置；

(4)采用透析膜透析，除去未反应交联剂及氢氧根离子；

(5)均质化；

(6)加入流动相，充分混匀，获得高粘稳定化的单相修饰透明质酸钠凝胶。

优选地，聚合物是天然来源的，使用天然来源的聚合物具更好的生物相容性，也就是说用此引起较少的炎症反应风险，步骤(1)中所述的透明质酸钠选用细菌发酵法生产的透明质酸钠。