[发明专利]包含稳定抗体的组合物

说明书

本发明涉及稳定且低黏性(50 cP)的包含蛋白的组合物，特别是但非唯一地涉及包含稳定抗体的组合物，并涉及所述稳定蛋白在治疗特别是所述稳定蛋白的皮下递送中的用途。

本申请是分案申请，其母案的中国申请号是201180010908.5，国际申请号是PCT/EP2011/052914，申请日是2011年2月28日。

技术领域

本发明涉及包含蛋白(特别是但非唯一地包含稳定抗体)的稳定并且低黏性的液体组合物，并且涉及所述组合物在治疗特别是在所述稳定蛋白的皮下递送中的用途。

背景技术

免疫球蛋白、单克隆抗体(mAb)和人源化抗体已作为药品开发多年。由于导致患者更高的便利的皮下给予的潜力，明显激励了开发mAb的高浓度液体制剂。然而，一致认为mAb的高浓度制剂的开发对mAb的物理稳定性和化学稳定性形成严重的挑战，例如可溶性聚集物和不溶性聚集物的形成增加，其增强了免疫应答的可能性并产生低的生物活性。

在液体药物组合物的储藏期间通过多肽的聚集物形成可对所述多肽的生物活性产生不利影响，导致药物组合物疗效的丧失。此外，聚集物的形成可导致其它问题例如当利用输注系统给予包含多肽的药物组合物时管道系统、膜或泵的堵塞。

此外，已报道mAb的高浓度制剂导致增加的黏度，从而对可制造性和可注射性产生严重的挑战。

控制高浓度mAb的液体制剂的聚集和黏度并非小事。市场上仅少数mAb产品以高浓度的液体制剂(≥100 mg/ml)存在这一事实显示出复杂性。已发表以下论文，其显示氯化钠可降低黏度并还在一定程度上控制聚集(EP 1981824)。还显示出蔗糖通过优先排除机制稳定mAb抵抗聚集物的形成。然而，鉴别合适的稳定剂仍是本领域的经验科学。

众所周知电解质，例如盐和缓冲剂的相对高量用于降低高浓度mAb制剂的黏度(EP1981824)。WO 01/24814(Chiron Corporation)描述了包含多肽的液体药物组合物，其包含氨基酸碱作为稳定剂。EP 1336410 (Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha)描述了一种可注射药物制剂，其包含生理学上有活性的蛋白和至少一种糖作为安抚剂。EP 1314437(Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha)描述了一种包含甘氨酸和/或组氨酸缓冲剂的含抗体的制备物。WO 02/30463 (Genentech, Inc)描述了一种浓缩的蛋白制剂，其具有减少的黏度和至少约50 mM的量的盐和/或缓冲剂。EP 1475100 (Chugai Seiyaku KabushikiKaisha)描述了一种包含抗体的溶液，所述溶液包含有机酸和表面活性剂作为稳定剂。EP1475101 (Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha)描述了一种包含抗体的溶液，所述溶液包含糖作为稳定剂。WO 2004/001007 (IDEC Pharmaceuticals Corporation)描述了一种浓缩的抗体组合物，其基本上由范围在约2 mM-约48 mM的组氨酸或醋酸盐缓冲液组成。WO2004/016286 (Abbot Laboratories (Bermuda) Ltd.)描述了具有约4-8的pH的人抗体的制剂。WO 2005/123131 (Medimmune Vaccines, Inc)描述了一种用于喷雾干燥抗体或疫苗的制剂。WO 2007/003936 (Insense Limited)描述了一种稳定的含水系统，其包含蛋白和一种或多种稳定剂，该稳定剂具有可离子化基团。WO 2007/092772 (Medimmune, Inc.)描述了一种液体蛋白制剂，其包含Fc变体蛋白和1 mM-100 mM的缓冲剂。US 2004/0022792(Immunex Corporation)描述了一种在约2.8-约4.0的pH下稳定蛋白的方法。US 2003/0180287 (Immunex Corporation)描述了一种含水的药物组合物，其适合多肽的长期储藏。WO 2008/071394 (F. Hoffmann-La Roche AG)描述了一种包含抗体的稳定的药物胃肠外制剂。WO 2009/120684和WO 2008/121615 (MedImmune Inc)两者描述了抗体或其片段的高浓度液体制剂，所述抗体或其片段特异地结合人干扰素α多肽。WO 2009/070642(MedImmune Inc)描述了双特异性抗体或其片段的稳定的冻干制剂。EP 1 977 763(Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha)描述了包含抗体的稳定组合物，所述稳定组合物包含一种或多种氨基酸。US 2004/0197324 (Genentech, Inc)描述了具有减少的黏度的高度浓缩的抗体和蛋白制剂。WO 2008/132439 (斯特拉斯克莱德大学)描述了声称防止或减少聚集的沉淀稳定组合物。US 2007/0020255 (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd)描述了一种稳定溶液中的抗体的方法，其包括将甘氨酸和柠檬酸加入溶液中。US 2007/0184050 (KirinBeer Kabushiki Kaisha)描述了一种稳定的液体制剂，其在谷氨酸盐缓冲液和/或柠檬酸盐缓冲液中包含抗体。US2009/0280129 (Genentech)描述了高浓度的抗体和蛋白制剂。