[发明专利]一种盐酸甲氯芬酯的制备方法

说明书

本发明公开了一种盐酸甲氯芬酯的制备方法，包括以下步骤：(A)将对氯苯氧乙酸与氯化亚砜发生酰氯化反应，得到对氯苯氧乙酰氯；(B)将步骤(A)得到的对氯苯氧乙酰氯和二甲氨基乙醇经缩合反应得到甲氯芬酯游离碱；(C)将步骤(B)得到的游离碱成盐酸盐，保温过滤得到盐酸甲氯芬酯。本发明原料易得，反应温度低，操作方便，粗品纯度高，质量稳定，本发明提供了一种更易于操作、更环保、更经济的盐酸甲氯芬酯的合成途径。

技术领域

本发明涉及有机药物化学领域，更具体的涉及一种盐酸甲氯芬酯的制备方法。

背景技术

盐酸甲氯芬酯又名氯酯醒，是一种中枢兴奋药。化学名结构式为：

盐酸甲氯芬酯主要作用于大脑皮质，它能促进脑细胞的氧化还原，调节神经细胞的代谢，增加对糖类的利用对受抑制的中枢神经有兴奋作用。外伤性昏迷、儿童遗尿症、意识障碍、老年性精神病、各种痴呆、酒精中毒等。

目前国内外生产工艺主要有以下两种：日本专利JP7901692采用对氯苯氧乙酸和酸酐反应得到对氯苯氧乙酸酐，然后以苯为溶剂在高温下与二甲氨基乙醇进行酯化反应得到甲氯芬酯游离碱，游离碱溶于丙二醇中通入氯化氢气体成盐酸盐，得到盐酸甲氯芬酯，路线如下：

中国专利CN201210409046.X使用对氯苯氧乙酸以甲苯为溶剂，在高温下和二氯亚砜、有机碱反应形成季铵盐，后在高温下滴加二甲氨基乙醇，反应完毕后蒸干溶剂得到盐酸甲氯芬酯粗品，粗品在一元醇中重结晶得到盐酸甲氯芬酯成品。路线如下：

以上的方法第一种需要使用苯做溶剂、毒性大、反应温度高，粗品盐酸偏黄。第二种方法，使用甲苯做溶剂，反应温度高，产品纯度低，存在成盐酸盐不充分的问题，不适用于工业化。

发明内容

本发明的目的在于提供一种盐酸甲氯芬酯的制备方法，针对上述几种工艺的技术缺陷，本发明人对盐酸甲氯芬酯的合成路线进行了大量探索发现：通过使用二氯甲烷作为反应溶剂，不仅避免了苯、甲苯等毒性溶剂的使用，还降低了反应温度，使产品的外观颜色符合要求，同时避免了现有技术中的脱色过程，进而提高了反应收率；通过使用乙酸乙酯作为成盐溶剂，提高了产品质量和产品收率，避免了现有技术中需蒸干溶剂的过程，操作简单且有利于溶剂回收。

本发明的目的是这样实现的：

本发明提供了一种盐酸甲氯芬酯的制备方法：

本发明的一种盐酸甲氯芬酯的制备方法，包括以下步骤：

(A)将对氯苯氧乙酸与氯化亚砜发生酰氯化反应，得到对氯苯氧乙酰氯；

(B)将步骤(A)得到的对氯苯氧乙酰氯和二甲氨基乙醇经缩合反应得到甲氯芬酯游离碱；

(C)将步骤(B)得到的游离碱成盐酸盐，保温过滤得到盐酸甲氯芬酯。

在本发明盐酸甲氯芬酯的制备方法中，在步骤(A)中使用二氯甲烷作为反应溶剂，在步骤(C)中使用乙酸乙酯作为成盐溶剂。

本发明的盐酸甲氯芬酯的制备方法，包括以下步骤：

(A)将对氯苯氧乙酸与氯化亚砜发生酰氯化反应，得到对氯苯氧乙酰氯，其中氯苯氧乙酸、氯化亚砜的反应摩尔比为1：1.5～3.0，溶剂为二氯甲烷，用量为对氯苯氧乙酸重量的5～15倍，反应温度为20℃～40℃，反应时间为2～5h；

(B)将步骤(A)得到的对氯苯氧乙酰氯和二甲基乙醇胺经缩合反应得到甲氯芬酯游离碱，其中对氯苯氧乙酰氯与二甲基乙醇胺的反应摩尔比为1：1.1～1.5，回流时反应温度为10℃～40℃，反应时间为1～3h；