[发明专利]一种温和条件下高收率制备赛乐西帕中间体化合物的方法

说明书

本发明涉及一种温和条件下高收率制备赛乐西帕中间体化合物的方法。该方法利用安息香醇与氢卤酸卤代、和N‑氨基乙酰基‑N‑异丙基正丁醇缩合、氨氧化成环得到2‑(N‑异丙基‑N‑4‑羟基丁基)胺基‑5,6‑二苯基吡嗪。该化合物用于赛乐西帕的制备。本发明所用原料价廉易得，操作简便安全，反应选择性好，产品收率和纯度高，成本低。

技术领域

本发明涉及一种温和条件下高收率制备赛乐西帕中间体化合物的方法，属于医药化学技术领域。

背景技术

赛乐西帕(Ⅰ)，化学名为2-[4-[(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-丙-2-基氨基]丁氧基]-N-甲基磺酰基乙酰胺，英文名为Selexipag，由爱可泰隆(Actelion)公司开发的前列环素受体(IP-受体)激动药，于2015年12月21日获得美国FDA批准用于治疗肺动脉高压(PAH),以延缓疾病进展和减少PAH住院风险。其结构式如下：

世界专利WO2011024874和WO2010150865使用5-氯-2,3-二苯基吡嗪为原料，经过碘取代得到5-碘-2,3-二苯基吡嗪，然后和4-N-异丙基胺基丁醇经过取代反应得到N-异丙基-N-(4-羟基)丁基胺基-2,3-二苯基吡嗪，然后和N-氯乙酰基甲磺酰胺缩合得到赛乐西帕，描述为合成路线1如下：

合成路线1

合成路线1的方法使用原料5-氯-2,3-二苯基吡嗪价格较高，不易获得，并且反应活性较低，需要转化为活性较高的5-碘-2,3-二苯基吡嗪，即使使用较高活性的5-碘-2,3-二苯基吡嗪和4-N-异丙基胺基丁醇反应，也需使用较为苛刻的反应条件(反应温度为170-200℃)，操作要求高，工艺繁琐，不利于工业化生产。

另外，文献J Heterocyclic Chem.19,465(1982)报道了一种5-氯-2,3-二苯基吡嗪的制备方法，以二苯基乙二酮和乙二胺缩合得到2,3-二氢-5,6-二苯基吡嗪，然后用硫磺140℃氧化得到2,3-二苯基吡嗪，再利用90％双氧水氧化得到2,3-二苯基吡嗪-N-氧化物，三氯氧磷氯代制备5-氯-2,3-二苯基吡嗪，反应方程式为以下合成路线2。

合成路线2

该方法制备过程繁琐，用硫磺氧化产生硫化氢，气味毒性大，操作要求高；原料二苯基乙二酮由安息香醇经硝酸或硫磺等氧化剂氧化而得，氧化过程产生的大量亚硝酸、硫化氢等高危险物质，N-氧化所用的90％双氧水均属于易爆品，安全隐患大，不易工业化。

文献J.Am.Chem.Soc.1952,74,1580-1584对5-氯-2,3-二苯基吡嗪的制备进行了改进，以二苯基乙二酮和氨基乙酰胺缩合得到5-羟基-5,6-二苯基吡嗪，然后三氯氧磷氯代制备5-氯-2,3-二苯基吡嗪，反应方程式为以下合成路线3。

合成路线3

尽管该方法可以制备5-氯-2,3-二苯基吡嗪，但是仍具有原料二苯基乙二酮操作要求高、价格较高以及5-氯-2,3-二苯基吡嗪活性低的弊端，无工业化价值。

为了寻求一种环保安全、易于操作、反应活性高的赛乐西帕中间体的生产方法，特提出本发明。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种简便、安全环保、高收率的高纯度赛乐西帕中间体化合物的制备方法。该方法反应条件温和、反应活性高、产物收率和纯度高，特别适于工业化生产。

术语说明：

安息香醇：又名二苯基乙酮醇，其结构如式Ⅲ所示。