[发明专利]一种温和条件下高收率制备赛乐西帕中间体化合物的方法

权利要求书

1.一种式Ⅱ所示的赛乐西帕中间体化合物的制备方法，包括步骤：

(1)于溶剂中，使安息香醇和氢卤酸进行卤代反应，制得1,2-二苯基-2-卤代乙酮；

所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷之一或其组合；

(2)所得1,2-二苯基-2-卤代乙酮和N-氨基乙酰基-N-异丙基正丁醇在碱存在下进行缩合反应；

所述碱为碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱土金属碳酸氢盐；

(3)缩合结束后，直接向反应体系中加入氨、铵盐和氧化剂，所述氧化剂为双氧水，经氨氧化成环得式Ⅱ化合物：2-(N-异丙基-N-4-羟基丁基)胺基-5,6-二苯基吡嗪；

2.如权利要求1所述赛乐西帕中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述溶剂和安息香醇的重量比为(5～15):1。

3.如权利要求1所述赛乐西帕中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述氢卤酸为氢溴酸、盐酸或氢碘酸。

4.如权利要求1所述赛乐西帕中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述氢卤酸和安息香醇的摩尔比为(1～5):1。

5.如权利要求1所述赛乐西帕中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述卤代反应温度为20～40℃。

6.如权利要求1所述赛乐西帕中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述卤代反应温度为20～25℃或30～35℃。

7.如权利要求1所述赛乐西帕中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。

8.如权利要求1所述赛乐西帕中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述碱与安息香醇的摩尔比为1～3:1。

9.如权利要求1所述赛乐西帕中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，缩合反应温度为20～60℃。

10.如权利要求1所述赛乐西帕中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，缩合反应温度为30～35℃或35～40℃。

11.如权利要求1所述赛乐西帕中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述氨是氨气或氨水，所述铵盐为氯化铵、碳酸铵、碳酸氢铵、硝酸铵、硫酸铵或硫酸氢铵；所用氨与铵盐之NH₃的总摩尔数和安息香醇的摩尔比为1～8:1。

12.如权利要求1所述赛乐西帕中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述双氧水和安息香醇的摩尔比为1～2:1。

13.如权利要求1所述赛乐西帕中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述氨氧化环合反应温度为10～60℃。

14.如权利要求1所述赛乐西帕中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述氨氧化环合反应温度为20～40℃。

15.如权利要求1所述赛乐西帕中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述氨氧化环合反应温度为20～25℃或30～35℃。

16.如权利要求1所述赛乐西帕中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤如下：

向接有搅拌、温度计和冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入120克二氯甲烷，21.0克安息香醇，38.5克的40％wt.氢碘酸，20～25℃搅拌反应3小时，得1,2-二苯基-2-碘代乙酮溶液，反应完成后，分层，水层用二氯甲烷萃取两次，每次10克，合并有机相，将所得有机相转移至恒压滴液漏斗中，待用；向另一个带有搅拌、温度计和冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入30克二氯甲烷，20克N-氨基乙酰基-N-异丙基正丁醇，15.0克碳酸钾，30～35℃之间，滴加恒压滴液漏斗中的溶液，约1小时滴毕，此后30～35℃反应4小时；稍冷却，加入5克25％wt.氨水，5.0克氯化铵，13.0克40％wt.双氧水，20～25℃搅拌反应5小时，分层，水层用二氯甲烷萃取两次，每次20克，合并有机相，蒸馏回收二氯甲烷，向剩余物中加入50克甲基叔丁醚，0.3克活性炭，80～82℃下搅拌脱色1小时，趁热过滤，滤液冷却至0-5℃，过滤，干燥，得到32.5克白色固体2-(N-异丙基-N-4-(羟基)丁基)胺基-5,6-二苯基吡嗪，熔点为102-103℃。