[发明专利]水溶性的20(S)‑原人参三醇固态复合物及其制备方法

说明书

所属技术领域

本发明属药物技术领域，具体涉及水溶性的20(S)-原人参三醇(PPT)固态复合物及其制备方法。

背景技术

20(S)-原人参三醇(简称PPT)的结构如下：

PPT是从人参、西洋参或三七中提取的人参皂苷元，包括有20(S)-原人参三醇和20(R)-原人参三醇两种构型，二者为一对构型异构体，都属于达玛烷型四环三萜类。研究表明，PPT在抗氧化抗衰老、抗疲劳、改善心血管供血不足、调节血糖和调节中枢神经系统等方面均有良好的效果。特别在抗肿瘤方面，PPT对抑制肿瘤细胞的增值，促进肿瘤细胞的凋亡，诱导肿瘤细胞的分化等有显著的抗肿瘤细胞活性(Y.S.Chang,E.K.Seo,C.Gyllenhaal.J.Integr.Cancer.Ther.2003,2,13-33.)。由于它的毒副作用小，因此作为一种前景较好的抗肿瘤候选药物引起了广泛关注。由于PPT具有较大的药用价值，自上市以来对其的研究方兴未艾，但由于PPT的溶解度往往低于其达到治疗目的时所需要的浓度，从而影响该药物的疗效。因此，增加难溶性PPT药物的溶解度，促进其在人体中的吸收程度，提高生物利用度，是当前PPT药物研发的一个重要方面。为了达到这一目的，除了依靠制剂技术的进步以外，开发新的制剂材料和药用辅料也是一种重要的手段。

环糊精(CD)与客体分子形成包合物后可显著改善药物分子的理化性质(K.Uekama,F.Hirayama,T.Irie,Chem.Rev.1998,98,2045.)。如王向涛等制备了原人参二醇(PPD)的药质体、PPD醇质体、HPβ-CD和PPD包合物、PPD原药液等4种剂型，用大鼠皮肤剩余量法对4种剂型的经皮透过性进行了比较研究(陈婧,韩美华,王键,季宇彬,王向涛.现代药物与临床2009,24,354-358.)。李国玉通过制备PPD与β-CD的包合物来提高PPD的水溶性(中国专利文件CN102178956A.)。研究表明，与直接将PPD和PPT的结构进行化学修饰以求提高水溶性的方法(申请号为20111034750.5的中国专利文件)相比，CD不仅能显著提高PPD和PPT的水溶性，且不会增强PPD和PPT的毒性，还对PPD和PPT具有缓释作用。

同时研究结果还表明，天然CD对大分子药物客体的包结配位作用较微弱，如果引入一些水溶性较好的功能基团对天然CD进行修饰后，得到的修饰CD不仅可扩展其原有的分子键合能力，增大其对药物分子的键合能力，还可通过形成复合物后大幅度提高药物的溶解度。2,2′-(乙烯二氧)双丙胺-β-环糊精(DP-β-CD)是一种CD衍生物，其合成路线简捷，便于操作，产率较高。与β-CD相比，该化合物具有更好的水溶性，对大分子客体药物的键合能力显著增强，从而可提高药物的溶解性、稳定性和生物利用度。遗憾的是，使用DP-β-CD包结药物客体分子的固态复合物研究至今未见报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种水溶性的20(S)-原人参三醇固态复合物及其制备方法。

本发明产品的特征在于为2,2′-(乙烯二氧)双丙胺-β-环糊精(DP-β-CD)与PPT的固态复合物，DP-β-CD与PPT的复合比为1:1。

本发明产品的制备方法是按以下步骤：

1)先用饱和水溶液法制备DP-β-CD和PPT的超分子体系，也就是将DP-β-CD和PPT分别溶于蒸馏水和无水乙醇中，DP-β-CD与PPT的摩尔比为1:3，搅拌，密封反应3～4天；

2)反应结束后，过滤除去未反应掉的PPT，所得的滤液经真空干燥即得DP-β-CD与PPT的固态复合物。

本发明产品的制备最好按如下步骤：

1)将13mg的DP-β-CD溶于3mL二次蒸馏水中，将14mg的PPT溶于2mL乙醇中；

2)将DP-β-CD水溶液置于搅拌中的油浴锅内，待反应液加热到44～46℃后，将PPT的乙醇溶液逐滴加入，密封反应3～4天；

3)反应结束后蒸发除去乙醇，再用0.45μm的纤维素膜对未反应的PPT进行过滤，将滤液置于真空干燥箱中，常温减压干燥，干燥后的产物即为DP-β-CD与PPT的固态复合物。

所述的DP-β-CD的合成路线见图1，具体可按下列步骤合成：