[发明专利]一种手性胺基化合物及其中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种布林佐胺及其中间体的制备方法。本发明的制备方法包括下述步骤：在溶剂中，将式D化合物与硫醇盐进行如下所示的脱保护反应，即可；其中，式D化合物中，X选自O或NMe；X为O时，Y为Me，X为NMe时，Y为H；n选自0、1、2、3、4或5；每个R独立地为NO₂或CN；所述的硫醇盐为硫醇与金属形成的盐，表示为RS^‑M⁺；其中，M⁺为碱金属离子，具体可选自Li⁺、Na⁺、K⁺、Ru⁺和Cs⁺中的一种或多种；R为C_14‑24烷基。本发明的制备方法操作简便、反应条件温和、收率高、产品质量好、适于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种手性胺基化合物及其中间体的制备方法，具体涉及布林佐胺及其中间体的制备方法。

背景技术

布林佐胺是一种新型局部杂环磺胺类碳酸酐酶抑制剂，对人睫状体内的碳酸酐酶同功酶II(CAII)有很强的亲和力和抑制作用，可选择性，高亲和力及明显地抑制碳酸酐酶同功酶II的活性，有效地降低眼压，具有高效低毒，副作用小的优点，其生理性pH值和混悬液设计使该药眼部舒适感强的特点受到患者的青睐。可以作为对β受体阻滞剂无效或者有禁忌的患者的单独治疗用药，或者作为β受体阻滞剂的协同冶疗用药，本品滴眼后可快速进入眼组织，在虹膜，睫状体，脉络膜，视网膜，晶状体和血液中有较长的半衰期。对兔眼滴用派立明还可增加视乳头血流量，有利于有视神经病变的青光眼患者，已经成为治疗开角型青光眼的一线药物。

布林佐胺由于碳酸酐酶抑制活性高、副作用小等优点，越来越受到医生和患者的青睐，市场潜力巨大。所以优化现有合成工艺，提高产率，降低成本，具有很大的现实意义和经济价值；同时，设计出更简便易行的新路线也是研究布林佐胺合成工艺的着眼点之一。

现有的技术方案有多种合成策略，但在引入乙基胺片段时都具有明显的共性，基本策略是以磺酸酯为离去基团，乙基胺取代反应引入侧链。文献(Organic ProcessResearchDevelopment 1999，3，114-120)中就有这样的描述，工艺中用乙基胺取代磺酸酯，但磺酸酯是一个非常好的离去基团，离去的方式有两种，一是被乙基胺取代，形成产物；一是在碱性环境下发生消除，形成共轭双键副产物，导致最终产品的收率不高，生产成本大幅增加，只有55～61％，副产物多导致纯化成本上升。

专利CN201110342708.1对中间体的合成方法进行了优化，但最后还是通过磺酸酯引入乙基胺，该方法的理论缺陷没法避免。该反应原料是氯代的噻吩类，引入乙基胺还是采用先生成磺酸酯类衍生物，再用乙基胺进行取代反应来完成的。烯丙位上的磺酸酯在碱性条件下的消除副反应不会因为取代基是氯就得到极大的抑制。

WO2006051137提供了一种采用光延反应(Mitsunobu反应)合成类似物的制备方法，但是反应底物的结构大不相同，其底物并不包含磺酰胺活性基团。该反应的收率与底物结构相关性很大。下式中当n＝0时，I的收率45％左右，但n＝2时，I的收率81％。制备II时，采用苯硫醇的盐分解苯磺酰胺键，顺利得到产物。但是苯硫醇是具有恶臭气味的物料，工艺上难以满足环保的要求。

综上所述，布林佐胺现有制备方法收率低，不适合大规模生产，所以急需开发一种原料易得、操作简便、产率理想的布林佐胺合成的路线和工艺，对于帮助人们攻克眼部疾病、填补国内空白、创造经济价值有着极为重要的意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中布林佐胺的制备步骤中烯丙位上的磺酸酯在碱性条件下容易发生消除副反应、反应物料苯硫醇具有恶臭气味、反应收率低、不适合工业化生产等缺陷，而提供了一种布林佐胺及其中间体的制备方法。本发明的布林佐胺的制备方法操作简便、反应条件温和、收率高、产品质量好、适于工业化生产。