[发明专利]一种地西泮-D5的制备方法

说明书

本发明公开了一种地西泮‑D5的制备方法，以6‑氯‑2‑甲基‑4H‑3,1‑苯并噁嗪‑4‑酮(式I化合物)为原料，经与氘代溴苯格氏试剂反应、水解、酰化、环合、甲基化，分离纯化得到地西泮‑D5。本发明工艺具有反应条件温和、操作简单等有点，采用本发明制备的地西泮‑D5标准品，化学纯度高，产品质量好，稳定性好，可方便用于分析用标准品的配制。本发明制备方法可用于生产分析检测地西泮时使用的氘代内标物。

技术领域

本发明涉及化学分析检测领域，具体涉及法庭科学领域中氘代地西泮标准品中间体的制备方法。

背景技术

地西泮为苯二氮卓类中枢神经抑制药，可引起中枢神经系统不同部位的抑制，随着用量的加大，临床表现可自轻度的镇静到催眠甚至昏迷。近年来，因该类药物引发的投毒、自杀、误服等刑事案件时有发生。这就要求公安司法鉴定部门对涉及该类药物的检材样本进行检测。而为了确保检测方法准备、可靠的手段是在检测时添加内标物，而对应的氘代物则是最佳的内标物，由于其用途为非民用，带有特殊性，为此我国对于此类商品的研究与生产相对较少，而这类标准品在分析检测中又是必需而不可或缺的。氘代内标物稳定性差，我国尚未突破这一制约我国氘代物生产的技术瓶颈，尚无生产涉案毒物的氘代物的厂家，该产品的使用仅能依赖进口。长期以来，我国所用氘代内标物均是依赖进口，而且国外进口均为d₅-地西泮的甲醇溶液，而不是固体粉末，加上其价格昂贵，严重限制了该类标准品的在国内的广泛使用。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种地西泮-D5的制备方法。

为达到上述目的，本发明采用下述技术方案：

一种地西泮-D5的制备方法，将式V化合物溶于氯仿或DMF中，冰盐浴条件下加入Na₂CO₃或NaH，搅拌，再加入碘甲烷的氯仿溶液或DMF溶液，反应结束后用有机溶剂萃取，减压浓缩，柱层析即得如式VI化合物，具体反应如下所示：

上述地西泮-D5的制备方法，将5.5g式V化合物溶于30mL氯仿或DMF，冰盐浴降温至-5℃，加入2.12g Na₂CO₃或0.48g NaH后继续搅拌15min，体系呈浅黄色透明状。将2.8g碘甲烷溶于25mL氯仿或DMF中形成的溶液滴加到反应体系，滴加完毕，反应30min；随后缓慢加入饱和氯化铵淬灭反应，氯仿或乙酸乙酯萃取后，合并有机相，水洗三次，干燥后，减压浓缩，柱层析得式VI所示地西泮-D5，甲醇重结晶，得白色晶体。

上述地西泮-D5的制备方法，式V化合物制备方法包括如下步骤：

(1)由如下式I所示化合物制备如下式II所示的化合物：

(2)由式II所示的化合物制备如下式III所示的化合物：

(3)由式III所示的化合物制备如下式IV所示的化合物：

(4)由式IV所示的化合物制备如下式V所示的化合物：