[发明专利]一种地西泮-D5的制备方法

权利要求书

1.一种地西泮-D5的制备方法，其特征在于，将式V化合物溶于氯仿或DMF中，冰盐浴条件下加入Na₂CO₃或NaH，搅拌，再加入碘甲烷的氯仿溶液或DMF溶液，反应结束后用有机溶剂萃取，减压浓缩，柱层析即得如式VI化合物，具体反应如下所示：

式V化合物制备方法包括如下步骤：

(1)由如下式I所示化合物制备如下式II所示的化合物：

(2)由式II所示的化合物制备如下式III所示的化合物：

(3)由式III所示的化合物制备如下式IV所示的化合物：

(4)由式IV所示的化合物制备如下式V所示的化合物：

2.根据权利要求1所述的地西泮-D5的制备方法，其特征在于，将5.5g式V化合物溶于30mL氯仿或DMF，冰盐浴降温至-5℃，加入2.12g Na₂CO₃或0.48g NaH后继续搅拌15min，体系呈浅黄色透明状。将2.8g碘甲烷溶于25mL氯仿或DMF中形成的溶液滴加到反应体系，滴加完毕，反应30min；随后缓慢加入饱和氯化铵淬灭反应，氯仿或乙酸乙酯萃取后，合并有机相，水洗三次，干燥后，减压浓缩，柱层析得式VI所示地西泮-D5，甲醇重结晶，得白色晶体。

3.根据权利要求1所述的一种地西泮-D5的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中：式I化合物6-氯-2-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮与新制备的C₆D₅MgBr的THF溶液在甲苯中于0℃反应得到：式II化合物2-乙酰胺-5-氯二苯甲酮-2',3',4',5',6'-d₅。

4.根据权利要求3所述的一种地西泮-D5的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中：式I化合物与C₆D₅MgBr的摩尔比为1:1.05，1g式I化合物用甲苯5mL；反应结束后，加入浓度为6mol/L的稀盐酸，搅拌30min后分液，有机相水洗两次，干燥后减压浓缩，得黄色油状物，所得粗品可直接用于下一步反应。

5.根据权利要求1所述的一种地西泮-D5的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中：将式II化合物加入到乙醇中，然后再加入NaOH溶液，加热回流脱去保护基得到式III化合物2-氨基-5-氯二苯甲酮-2',3',4',5',6'-d₅。

6.根据权利要求5所述的一种地西泮-D5的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中：所用NaOH溶液浓度为3mol/L，NaOH用量与式II化合物的摩尔比为2:1；反应结束后，加入二氯甲烷萃取，有机相干燥后，过滤、减压浓缩，柱层析得产物。

7.根据权利要求1所述的一种地西泮-D5的制备方法，其特征在于，在所述步骤(3)中：式III化合物与溴乙酰溴在碱性条件下于有机溶剂中反应得到式IV化合物2-溴乙酰胺-5-氯二苯甲酮-2',3',4',5',6'-d₅。

8.根据权利要求7所述的一种地西泮-D5的制备方法，其特征在于，在所述步骤(3)中：溴乙酰溴与式III化合物的摩尔比为1.5:1；所用碱为三乙胺、吡啶或DBU，三乙胺与式III化合物的摩尔比为2:1；所用有机溶剂为甲苯、氯仿、二氯甲烷或四氢呋喃，所用氯仿体积与式III化合物的质量比为8:1mL/g；反应结束后，加水淬灭反应，分出有机相，水相再用有机溶剂萃取，合并有机相并用饱和碳酸钠洗涤后，干燥并减压浓缩，得油状物，无需纯化直接用于下一步反应。

9.根据权利要求1所述的一种地西泮-D5的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中：所得粗品式IV化合物用少量甲醇溶解后转入密闭的反应容器中，加入甲醇，所用甲醇的总体积与式IV化合物的质量比为5:1mL/g；甲醇加入后，密封反应容器，通入氨气，氨气压力为1kg/cm²，升温到50℃反应12小时后，取出反应物料，减压回收甲醇后，加入适量的水，加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，干燥，除去溶剂后柱层析得到式V化合物7-氯-1,3-二氢-5-(苯基-d₅)-2H-1,4-苯并二氮杂-2-酮。