[发明专利]一类新骨架杂萜化合物，其制备方法、药物组合物和抗肿瘤应用

说明书

本发明公开了一类新型的杂萜类化合物及其制备方法、药物组合物和在抗肿瘤药物中的应用。该类化合物为松香烷型二萜和间苯三酚通过α‑吡喃酮单元连接而成。药理实验表明该类化合物对胰腺癌、结肠癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、胃癌和食管癌等具有显著的抗肿瘤活性，可以用作抗肿瘤药物在临床上使用。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，一类新骨架的杂萜化合物，其制备方法、药物组合物及其在临床上的抗肿瘤应用。

背景技术

近年来，随着生活环境的日益恶化、社会人口老龄化以及不良生活方式等因素，我国的癌症发病率和死亡率持续增长。癌症，已经成为我国致死率最高的“杀手”，严重影响着国民的身体健康。中国人口约占全球人口的19.3％，癌症发病占全球癌症发病的21.8％，和世界癌症平均发病水平持平。中国癌症死亡约占全球癌症死亡26.9％，死亡率水平相对较高(CA Cancer J Clin，2016，66：115-132)。在我国，最常见的癌症有肺癌、肝癌、胃癌、食管癌和乳腺癌。目前，临床上对于癌症主要的治疗手段有手术切除、放射治疗和化学药物治疗。手术切除主要用于局部肿瘤的治疗，而后期已发生扩散的肿瘤则无法切除，而放射治疗靶向性高，适应症广，并发症少，但是复发率高，且局限性大；化学药物治疗经常作为手术或放射的搭配治疗，效果明显，应用较广，是目前临床上能够有效控制癌症病情的有效手段，但是目前的化学药物治疗也存在很多的弊端，大多数的化学药物不仅杀死肿瘤细胞，同时也对人体的健康细胞造成危险，常见的毒副作用包括白细胞和血小板下降、恶心、头晕、静脉炎等症状。由于现代治疗癌症方法的种种弊端，使得人们将视野转向了天然来源。比如，近二十年来市场上的抗癌植物药紫杉醇、羟喜树碱等因其疗效好、副作用少的特点取得了广泛的认同，使人们将肿瘤药物的开发寄希望于天然来源上。

间苯三酚类化学成分作为机体次级代谢产物，广泛来源于植物、海洋生物、微生物等，结构类型新颖，生物活性丰富，具有抗肿瘤、抗炎、抗菌等生理功能，吸引了越来越多的研究。自然界存在的间苯三酚主要通过和其他的化学集团偶联存在，常见有酰化的间苯三酚、卤代间苯三酚、间苯三酚二聚体，特别是间苯三酚和萜类的偶联物，形成了多种新骨架类型的化学成分，并且具有显著的抗肿瘤活性。以前的研究报道间苯三酚大多是和单萜或倍半萜进行偶联，但是鲜有间苯三酚和二萜的偶联物。

狼毒大戟(E.fischeriana)为大戟科(Euphorbiaceae)大戟属多年生草本植物，以根入药，其味辛性平，归肝、脾经。主治水肿腹胀、心腹疼痛、慢性气管炎、各种结核、疥癣等疾病，主要分布在黑龙江、吉林、内蒙古东部等地(《中国植物志》，1997，44(3)：89)。目前已从狼毒大戟植物分离得到了170余个化合物，分别属于二萜、三萜、酚酸类等，现代药理学研究表明从狼毒大戟的根部分离得到的多种二萜化合物具有抗肿瘤、抗炎和抗菌等作用。发明人从狼毒大戟的根部分离得到一类间苯三酚和二萜通过α-吡喃酮单元连接而成的新骨架化合物，并且发现它们可以显著地抑制多种肿瘤细胞和动物移植瘤的生长。

发明内容：

本发明提供了一类具有通式I和II所示结构母核的杂萜化合物或其药学上可接受的盐；

本发明所述的杂萜化合物的药物组合物，包括杂萜类化合物及其药学上可接受的载体、增效剂或赋形剂。

本发明的药物及其组合物药物制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液和注射剂等剂型；

本发明提供的制备方法，指的是从狼毒大戟的根部经过提取、分离、纯化得到该类杂萜化合物；

本发明提供一种包含上述杂萜类化合物及其药物组合物在抗肿瘤药物上的应用。

为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

(1)本发明的第一方面提供了一类具有通式I和II所示结构母核的杂萜化合物