[发明专利]一种阿戈美拉汀中间体的制备方法

说明书

本发明公开一种阿戈美拉汀中间体的制备方法，首先将1‑溴‑7‑甲氧基萘溶解于有机溶剂中形成混合液；将碱金属单质和引发剂加入至反应瓶中，并将有机溶剂加入反应瓶进行搅拌均匀，缓慢滴加上述制备好的混合液，待反应液微沸，向反应瓶中补充有机溶剂并开始搅拌，继续滴加上述制备好的混合液，保温反应完毕，得到1‑溴‑7‑甲氧基萘格氏试剂的反应液，将溴乙腈加入有机溶剂中制成溴乙腈混合液，向所得上述格氏试剂的反应液中缓慢滴加配制好的溴乙腈混合液，保温反应完毕，经过后处理得到（7‑甲氧基‑1‑萘基）乙腈。该方法能够实现工业化生产，该方法以1‑溴‑7‑甲氧基萘作为起始原料，能够节约成本，产品质量稳定且收率高，适合大规模工业化稳定生产。

技术领域

本发明属于化学药物中间体合成技术领域，具体涉及一种阿戈美拉汀中间体的制备方法。

背景技术

阿戈美拉汀(Agomelatine)，化学名为N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，阿戈美拉汀是世界上第一个褪黑素受体激动剂的抗抑郁药，其独特的作用靶点，使患者在治疗抑郁症的同时又提高了睡眠质量。阿戈美拉汀具有双重作用，不仅是褪黑激素能系统受体的激动剂，还有拮抗5HT2C受体的作用，其性质使其在中枢神经系统具备活性，尤其在严重抑郁症、季节性情感障碍、睡眠障碍、心血管疾病、消化系统疾病、飞行时差引起的失眠和疲劳、食欲紊乱和肥胖症的治疗中具有活性。他是第一个褪黑激素类抗抑郁药，能有效治疗抑郁症，改善睡眠参数和保持性功能。

鉴于该化合物的药用价值，能用可容易地转移至工业规模并且能以良好的收率和极佳的纯度提供阿戈美拉汀的有效工业合成方法来制备这种化合物是很重要的。(7-甲氧基-1-萘基)乙腈是合成阿戈美拉汀的关键中间体。随着阿戈美拉汀合成技术的迅猛发展，(7-甲氧基-1-萘基)乙腈在全球的需求量猛增。

(7-甲氧基-1-萘基)乙腈合成方法一般分为以下几类：

1、路线一：将7-甲氧基四氢萘-1-酮与溴乙酸乙酯发生Reformatsky反应，进而通过硫脱氢芳构化制得(7-甲氧基-1-萘基)乙酸乙酯，再经水解、酰氯化、氨化、脱水消除制得(7-甲氧基-1-萘基)乙腈。反应路线长达6步，总收率较低，只有30％。

2、路线二：以7-甲氧基萘-1-乙酸为原料，经过酰氯化、氨化、脱水消除制得(7-甲氧基-1-萘基)乙腈。总收率为79％。但本路线中原料较难获得。

3、路线三：以7-甲氧基四氢萘-1-酮为原料，首先与氰乙酸反应制得(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙腈，继而以甲基丙烯酸烯丙酯为氢接受体，以Pd/C为催化剂，在甲苯中回流制得(7-甲氧基-1-萘基)乙腈。反应总收率为82％。该路线中甲基丙烯酸烯丙酯和钯碳成本昂贵，收率中等，不利于工业化。

发明内容

本发明的目的是为了解决上述现有技术存在的问题，提供了一种阿戈美拉汀中间体的制备方法，该方法能够实现工业化生产，该方法以1-溴-7-甲氧基萘作为起始原料，并且能够节约成本，反应步骤少有效减少了物料中转，提高了收率。

为实现上述目的，本发明采用技术方案可分为两步：

第一步，按照1-溴-7-甲氧基萘、碱金属单质镁摩尔比1:1～1.2量取1-溴-7-甲氧基萘、碱金属单质镁，将1-溴-7-甲氧基萘溶解于有机溶剂中形成混合液；再将碱金属单质镁和引发剂碘加入反应瓶中，并加入有机溶剂搅拌均匀后，缓慢滴加上述制备好的混合液，待反应液微沸，将温度降至0～10℃时，向反应瓶中补充有机溶剂并开始搅拌，继续滴加上述制备好的混合液，控制反应温度在35～40℃，保温反应0.5～5h，得到1-溴-7-甲氧基萘格氏试剂的反应液。