[发明专利]一种Vilsmeier试剂参与的4-氯-6-硝基-7-氟喹啉的制备方法

说明书

本发明公开了一种Vilsmeier试剂参与的4‑氯‑6‑硝基‑7‑氟喹啉的制备方法，以7‑氟‑4‑喹啉酮为起始化合物，通过硝化反应制备7‑氟‑6‑硝基‑4‑喹啉酮，以双‑(三氯甲基)碳酸酯BTC和DMF反应制备Vilsmeier试剂，以7‑氟‑6‑硝基‑4‑喹啉酮与Vilsmeier试剂反应制备4‑氯‑6‑硝基‑7‑氟喹啉。本发明具有反应时间短，操作简单，氯代反应革除了以往技术中的三氯氧磷带来的磷污染，二氯亚砜带来的空气污染等环境不友好的试剂，工艺具有污染小，成本低等优点。具有很好的推广应用性。

技术领域

本发明涉及医药、化工技术领域，具体是一种Vilsmeier试剂参与的4-氯-6-硝基-7-氟喹啉的制备方法。

背景技术

4-氯-6-硝基-7-氟喹啉是一种替尼类抗癌药物合成的重要中间体，用于合成卡奈替尼、阿法替尼等EGFR受体抑制剂，很大一部分的EGFR受体类药物都是以喹啉或者喹唑啉的衍生物作为药物母核，一般的4-氯-6-硝基-7-氟喹啉可以通过官能团的置换等得到相关替尼类药物，一般对于该化合物的合成可以通过喹唑啉的环化构建，也可以通过喹啉酮的官能团置换而成，CN102311438通过7-氟喹啉-4-酮经硝化、氯代合成，但是此类氯代化反应条件较苛刻，氯代试剂常用三氯氧磷，二氯亚砜，五氯化磷或者草酰氯，这类试剂会造成环境的磷污染，空气污染，且二氯亚砜毒性大，不稳定，其中还需要用大大量的胺类化合物作为缚酸剂，增加了成本和后处理的难度以及环境的污染，不利用工业化。

发明内容

本发明的目的在于提供一种Vilsmeier试剂参与的4-氯-6-硝基-7-氟喹啉的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种Vilsmeier试剂参与的4-氯-6-硝基-7-氟喹啉的制备方法，以7-氟-4-喹啉酮为起始化合物，通过硝化反应制备7-氟-6-硝基-4-喹啉酮，以双-(三氯甲基)碳酸酯BTC和DMF反应制备Vilsmeier试剂，以7-氟-6-硝基-4-喹唑酮与Vilsmeier试剂反应制备4-氯-6-硝基-7-氟喹啉；具体步骤如下：以结构式I的7-氟-4-喹啉酮在浓硝酸/浓盐酸条件下制备7-氟-6-硝基-4-喹啉酮，以结构式a的双-(三氯甲基)碳酸酯和结构式b所示的DMF反应生成结构式II的Vilsmeier试剂，再与7-氟-6-硝基-4-喹啉酮反应生成结构式III的4-氯-6-硝基-7-氟喹啉。

作为本发明进一步的方案：具体包括如下步骤：

(1)以结构式I的7-氟-4-喹啉酮与浓硝酸/浓盐酸体系进行硝化反应生成7-氟-6-硝基-4-喹啉酮；

(2)以结构式a和结构式b反应制备结构式II的Vilsmeier试剂，其中结构式b所示的DMF所用为催化量，7-氟-6-硝基-4-喹啉酮与结构式II的Vilsmeier试剂反应生成结构式III4-氯-6-硝基-7-氟喹啉。

作为本发明再进一步的方案：步骤(1)中所述硝化反应以浓硝酸/浓盐酸体系为反应溶剂，所述反应溶剂为甲苯、乙苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈、苯甲腈或苯乙腈中的一种。

作为本发明再进一步的方案：所述反应溶剂为甲苯、1，2-二氯乙烷或乙苯。

作为本发明再进一步的方案：步骤(1)中所述的浓硝酸和浓硫酸体积比为1∶1-2，步骤(2)中所述7-氟-6-硝基-4-喹啉酮与BTC的投料比为1∶0.33-0.8，BTC和DMF投料比为1∶0.1-1。

作为本发明再进一步的方案：步骤(2)中所述7-氟-6-硝基-4-喹啉酮与BTC的投料比为1∶0.33-0.66，BTC和DMF投料比为1∶0.1-0.5。