[发明专利]一种硫肽环素的药物组合物

说明书

硫肽环素是一种具有极强抗耐药菌活性的硫肽类抗生素，临床应用前景广阔，但是溶解度差的缺点亟待改善。本发明公开了一种硫肽环素的药物组合物，能够显著增加硫肽环素溶解度，增加了硫肽环素的临床应用价值。此外，本发明公开的硫肽环素组合物可被用于制备成水溶液注射剂、非水溶液注射剂、乳剂型注射剂、混悬型注射剂和注射用无菌粉末。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种硫肽环素的药物组合物，通过制备药物组合物增加难溶性硫肽环素的溶解度。

背景技术

水溶性差是导致众多活性新化学实体(NCE)无法被批准上市的重要原因之一(JPharmacol Toxicol，2009，44:235)。据不完全统计，近几年新药开发产品线中的难溶性化合物占比已由十年前的40％左右快速提升至60％-70％，对于注射剂而言这一比例可能更高。因此，如何有效解决化合物溶解度问题，提升化合物的成药性已经成为新药开发过程中的重要挑战之一(Front Pharmacol,2017,8:261)。

目前，解决难溶药物水溶性的常规方法主要分为以下几种，但每种方法都有其优势和局限性，需要根据药物或化合物的理化特点针对性选择。(1)结构修饰：通过对母体药物结构修饰或改造形成共价结合亲水性分子从而增加水溶性(Int J Clin Pharm Th,2010,48:327.)。(2)调节pH值：pH值的改变可以调节化合物或药物的离子化状态，从而达到改变药物溶解度的目的(Pharmaceut Res,2003,10:1136.)。(3)增溶剂和助溶剂的使用：通过加入一种或多种与水混溶的溶剂，提高化合物或药物溶解度的方法(J Phys Chem C,2012,doi:10.5402/2012/820653.)。(4)包合物：利用大分子包合物将非极性分子或分子的非极性区域包合，从而提高溶解度(Int J Pharm,2016,514:58)。目前利用包合技术上市的药物有前列地尔、伊曲康唑、丝裂霉素、伏立康唑和齐拉西酮等。(5)胶束：胶束是指两亲性分子在水中浓度达到临界胶束浓度(CMC)后自发形成的聚合物，其外壳亲水，从而提高化合物或药物溶解度。(6)乳剂：乳剂一般是由植物油、磷脂表面活性剂和甘油组成的等渗溶液，其中表面乳化剂能够显著提高化合物和药物的溶解度(Spray JW.J Infus Nurs,2016,39:377.)。(7)脂质体：质体是通过将化合物或药物包封于类脂质双分子层内而形成微型泡囊体，以提高溶解度(Pharmaceutics,2017,9.pii:E12)。除了以上常规增溶方法，近年来还兴起了如纳米制剂、超临界流体制剂等新的难溶化合物或药物增溶方法，但目前仍处于实验室研究阶段，短时间内难以临床应用。

硫肽环素(Thiopeptcin，又名诺卡沙星Nocathiacin)，是一种由东方拟无枝酸菌(Amycolaptosis sp.)或诺卡氏菌(Nocardia sp.)产生的硫肽类次级代谢产物，其结构中含有噻唑环、吡啶环、吲哚环和脱氢氨基酸、二甲氨基葡萄糖和三环等独特结构(JAntibiot,2003,26:232)。硫肽环素一种结构和作用机制全新的抗生素，通过与细菌核糖体50S大亚基中23S rRNA和L11蛋白结合形成复合物抑制细菌蛋白质合成达到杀菌效果(NatProd Rep,1999,16:249)。硫肽环素对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素的肺炎链球菌、耐万古霉素的肠球菌以及多重耐药菌等具有极强的杀菌活性(J Antibiot,2003,56：226～231；Antimicrob Agents Chemother,2004,48:3697)，临床应用前景广阔，安全性好，有望替代万古霉素。