[发明专利]依诺肝素的制备方法

权利要求书

1.一种依诺肝素的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：

（1）成盐：使用肝素钠溶液和苄索氯铵溶液制备肝素季铵盐；

（2）酯化：将所述肝素季铵盐溶于二氯甲烷后，加入氯化苄搅拌酯化生成肝素苄酯；

（3）碱解：将所述肝素苄酯在碱性条件下进行碱解反应，然后将反应液调至中性后向其中加入盐，搅拌均匀得碱解溶液；

（4）萃取：使用1~2倍所述碱解溶液量的疏水有机溶剂对所述碱解溶液进行萃取2~3次，然后过滤取滤液；

（5）纯化：向所述滤液中加入3倍甲醇析出沉淀收集得粗品依诺肝素；

（6）脱色：将所述粗品依诺肝素溶于水制备成粗品依诺肝素溶液，控制所述粗品依诺肝素溶液的温度在60~80℃、pH为6.0~7.0，向其中加入活性炭对其进行脱色25~40min，过滤除去所述活性炭，降温至室温，调pH至6~7，加入盐混合均匀，过滤得滤液，向滤液中加入3倍甲醇析出沉淀，抽滤、洗涤、烘干所述沉淀得精品依诺肝素。

2.根据权利要求1所述的依诺肝素的制备方法，其特征在于，在所述（1）中，所述肝素钠溶液由肝素钠溶于8倍水配制而成，所述苄索氯铵溶液由2~3倍肝素钠重量的苄索氯铵溶于4倍水配制而成。

3.根据权利要求2所述的依诺肝素的制备方法，其特征在于，在所述（1）中，先将所述肝素钠溶液缓慢加入到所述苄索氯铵溶液中反应生成粗品肝素季铵盐，然后所述粗品肝素季铵盐再经过3次水洗后滤干，50℃下真空干燥18h后得所述肝素季铵盐。

4.根据权利要求1所述的依诺肝素的制备方法，其特征在于，在所述（2）中，所述二氯甲烷的体积与所述肝素季铵盐的重量比为2.5~3.5：1；所述氯化苄的体积与所述肝素季铵盐的质量比为1~2：1。

5.根据权利要求4所述的依诺肝素的制备方法，其特征在于，在所述（2）中，搅拌酯化的时间为30h，温度为40℃。

6.根据权利要求5所述的依诺肝素的制备方法，其特征在于，在所述搅拌酯化之后的反应液中还加入1~2倍反应液体积的含15%无水乙酸钠的甲醇，抽滤收集沉淀，沉淀再用甲醇抽滤清洗至洗液遇水不变色，将沉淀在50℃下干燥得所述肝素苄酯。

7.根据权利要求1所述的依诺肝素的制备方法，其特征在于，在所述（3）中，所述碱性条件为0.1N的氢氧化钠水溶液，所述氢氧化钠水溶液的体积与所述肝素苄酯的质量比为20~30：1。

8.根据权利要求7所述的依诺肝素的制备方法，其特征在于，在所述（3）中，所述盐为氯化钠，所述氯化钠与所述反应液之间的质量体积比为10~20%；

和/或，在所述（6）中，所述盐为氯化钠，所述氯化钠与所述粗品依诺肝素溶液之间的质量体积比为10~20%；

和/或，在所述（6）中，加入的所述活性炭与所述粗品依诺肝素溶液之间的质量体积比为2~3%。

9.根据权利要求7所述的依诺肝素的制备方法，其特征在于，在所述（3）中，所述碱解反应的时间为60min，温度为60℃，反应结束后降至室温，用1mol的盐酸将所述反应液调至中性。

10.根据权利要求1所述的依诺肝素的制备方法，其特征在于，在所述（4）中，所述疏水有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。