[发明专利]一种S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的合成方法

说明书

本发明涉及一种低成本、高纯度的S‑缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的合成方法，将邻苯二甲酰亚胺钾和R‑2,2‑二取代基‑4‑卤甲基‑1,3‑二氧戊环经取代反应生成N‑(S‑2,2‑二取代基‑1,3‑二氧戊环‑4‑)甲基邻苯二甲酰亚胺，再经脱酮(醛)开环反应生成N‑2‑S‑羟基‑3‑卤代正丙基邻苯二甲酰亚胺，最后消除反应脱卤化氢，生成S‑缩水甘油邻苯二甲酰亚胺。S‑缩水甘油邻苯二甲酰亚胺是制备利伐沙班的关键中间体。本发明所用原料价廉易得，稳定性高，反应选择性高，生成效率高，所得S‑缩水甘油邻苯二甲酰亚胺成本低，纯度高，有利于高纯度利伐沙班的工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺合成方法，属于医药生物化工领域。

背景技术

利伐沙班，英文名为Rivaroxaban，是一种新的口服抗凝药物，通过口服吸收，疗效长久，用于防治静脉血栓，治疗范围宽且无需常规凝血功能监测。为拜耳公司研发的全球第一个直接Xa因子抑制剂，于2011年获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。临床上主要用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓和肺血栓的形成，也可以预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合症复发风险。其2011年至2016年的市场销售额由1.4亿美元达到55.6亿美元，其迅速增长的销售额和优良的性能，将使其成为心血管药物发展史上一新的里程碑，开发高纯度、低成本的利伐沙班的制备方法具有重要意义。

利伐沙班(Ⅰ)的结构式如下：

其中S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺(Ⅱ)是制备利伐沙班、新型抗生素利奈唑胺、抗真菌的硫代噁唑烷酮、噁唑烷二酮的重要中间体。

S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的制备方法主要有以下几种：

A.Gutcait等(Tetrahedron Asym.1996,7,1641)利用邻苯二甲酰亚胺和S-缩水甘油为原料，于四氢呋喃中，在偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)和三苯基磷(Ph₃P)的存在下，制备S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺。描述为如下合成路线1：

合成路线1

该反应生成大量三苯基氧化膦和脲类副产物，后处理繁琐，且反应收率较低(80％)，不利于工业化生产。

EP 1403267以邻苯二甲酰亚胺钾为原料，在异丙醇和三甲基苄基氯化铵存在下，和S-环氧氯丙烷反应制备S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺，产品收率和纯度仍然较低，纯化要求高，导致产品生产成本高。

Bogda(Synlett,Vol.1996.873-874)利用邻苯二甲酰亚胺和S-环氧氯丙烷为原料，在四丁基溴化铵和碳酸钾存在下，微波法制备S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺，但不适于工业生产。

WO2006031179(阿斯利康公司)使用邻苯二甲酰亚胺钾和R-3-氯-1,2-丙二醇反应得到S-N-二羟基丙基邻苯二甲酰亚胺，然后和原乙酸三甲酯于酸催化剂下成环、乙酰卤开环、碱性条件下成环氧环，制备S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺，描述为如下合成路线2：

合成路线2

该方法路线较长，操作繁琐，另外使用原乙酸三甲酯进行保护和乙酰卤开环，导致生产成本高，不利于降低成本和工业化。

CN103382200A使用邻苯二甲酰亚胺钾，在异丙醇和大量苄基三乙基氯化铵存在下，和S-环氧氯丙烷反应制备S-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺，描述为如下合成路线3：

合成路线3