[发明专利]一种原料药奥比他韦的制备方法

说明书

本发明公开了一种原料药奥比他韦的制备方法，包括中间体1‑(4‑(叔丁基苯基)‑2,5‑双(4‑硝基苯基))吡咯烷中双硝基的还原反应S1、双氨基的脯氨酸肽耦合反应S2和吡咯烷氨基的脱保护反应S3以及吡咯烷氨基的缬氨酸肽耦合反应S4。本发明原料药奥比他韦的制备方法中采用1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐作为缬氨酸肽耦合试剂，与现有技术中公开的EDAC/HOBT、PyBOP、HATU、T3P等肽耦合试剂相比，终产物合成步骤具有较高的产率，且产物分离提纯较为简便。

技术领域

本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种原料药奥比他韦的制备方法。

背景技术

奥比他韦，又称翁比他韦，是ABT三联抗丙肝药物中的主要成分之一，其具有如下结构：

CN102333772 A、CN103172620 A、CN103819459 A中公开了一系列抗病毒化合物的合成方法，其中包含中间体1-(4-(叔丁基苯基)-2,5-双(4-硝基苯基))吡咯烷中双硝基的还原、双氨基的脯氨酸肽耦合反应和吡咯烷氨基的脱保护以及吡咯烷氨基的缬氨酸肽耦合。

其中，关于双氨基的脯氨酸肽耦合反应和最后一步骤吡咯烷氨基的缬氨酸肽耦合处理，专利文件中公开了一下内容：通过使用标准肽耦合试剂和脱去吡咯烷氨基保护剂的中间体反应，可以制备本发明的化合物。具体的，在肽耦合试剂如EDAC(碳二亚胺)/HOBT(1-羟基苯并三唑)，PyBOP(苯并三唑-1-基氧三吡咯烷磷鎓六氟磷酸盐)，HATU(2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯)，T3P(丙基磷酸酐)，或DEBPT的存在下，在溶剂如THF，DMF，二氯甲烷，或DMSO中，在添加或者没有添加胺碱如Hunig碱，吡啶，2，6-二甲基吡啶，或三乙胺的情况下，中间体可以与N-取代的脯氨酸或缬氨酸反应而直接地得到肽耦合产物。

但是苯胺与吡咯烷氨基的肽耦合氮原子的活性不一，实际合成中采用与苯胺的肽耦合反应相同或者相似的溶剂环境和肽耦合试剂处理吡咯烷氨基的肽耦合，反应收率较低。

发明内容

本发明的目的之一在于克服现有技术中存在的缺陷，提供一种原料药奥比他韦的制备方法，以解决现有技术中成本高、工艺复杂的问题。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：一种原料药奥比他韦的制备方法，其特征在于，包括中间体1-(4-(叔丁基苯基)-2,5-双(4-硝基苯基))吡咯烷中双硝基的还原反应S1、双氨基的脯氨酸肽耦合反应S2和吡咯烷氨基的脱保护反应S3以及吡咯烷氨基的缬氨酸肽耦合反应S4，S4的反应式为：

，其中，S4中肽耦合试剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，缬氨酸肽耦合试剂与A4的摩尔比为(2.5～3.2):1。

优选的技术方案为，S2和/或S4的肽耦合反应在氮甲基吗啉的存在下进行。氮甲基吗啉对肽耦合反应其催化作用，能加速肽耦合反应的进行，并且一定程度提高产物的转化率。

优选的技术方案为，S4中溶剂为二氯甲烷、THF、氯仿和二氯乙烷中的至少一种，缬氨酸肽耦合反应的溶剂与氮甲基吗啉的体积比为(1.5～2.5):1。

优选的技术方案为，S4的后处理为：加水淬灭后的反应液有机层依次采用水、有机酸水溶液和碳酸氢钠水溶液依次萃取，有机层回收二氯甲烷得奥比他韦粗品A5。碳酸氢钠与有机相中的微量有机酸反应，生成的有机酸盐在水相中的溶解度更大，在有机相中的残留更少。

优选的技术方案为，有机酸为选自柠檬酸、酒石酸和苹果酸中的一种或者两种以上的组合。

优选的技术方案为，S3的反应式为：